Pimavanserin e aggressività e cognizione sociale.

L'aggressività umana è un comportamento verbale e/o fisico diretto ad altri (o oggetti) che provoca lesioni ad altri (o oggetti). È al centro di molte sofferenze umane ed è abbastanza comune. Circa il quattro per cento della popolazione degli Stati Uniti ha ricorrenti "attacchi di rabbia" e soddisfa i criteri per tutta la vita per il disturbo esplosivo intermittente (IED), un disturbo di aggressività ricorrente, problematica e impulsiva. Inoltre, un altro quattro per cento delle persone ha "attacchi di rabbia" ricorrenti che potrebbero non soddisfare pienamente i criteri del DSM-5 per IED. Studi neurochimici sul cervello hanno indicato un ruolo modulatorio nell'aggressività umana per una varietà di neurotrasmettitori centrali, in particolare la serotonina (5-HT). La prova di un ruolo del 5-HT nel comportamento aggressivo e suicidario è presente nella letteratura umana dalla fine degli anni '70. I livelli del liquido cerebrospinale (CSF) dei metaboliti 5-HT (5-HIAA) sono stati riportati come bassi nei comportamenti suicidari violenti e in coloro che hanno commesso atti gravemente aggressivi come omicidio o tentato omicidio. Inoltre, le risposte ormonali agli agonisti 5-HT sono attenuate negli individui aggressivi e sono inversamente correlate con misure di aggressività e comportamento suicidario. Rilevanti per questa proposta sono i dati che riportano che il numero di recettori cerebrali 5-HT-2a è aumentato in coloro che si sono suicidati con mezzi violenti e che i recettori cerebrali e piastrinici 5-HT-2a sono correlati in una direzione positiva con misure di aggressività . Inoltre, sono stati riportati risultati simili per quanto riguarda il neuroimaging PET dei recettori 5-HT-2a in individui aggressivi. Mentre la stimolazione della maggior parte dei recettori 5-HT aumenta l'inibizione comportamentale, la stimolazione dei recettori 5-HT-2a sembra fare l'opposto. In tal caso, ipotizziamo che il blocco dell'attività del recettore 5-HT-2a con un bloccante del recettore 5-HT-2a ridurrà la risposta aggressiva negli individui aggressivi. In questo studio, proponiamo di somministrare una singola dose di pimavanserina (e placebo in un altro giorno) e di far completare a individui aggressivi un compito analogo al computer di "risposta aggressiva". Poiché l'aggressività è altamente correlata alla cognizione sociale ostile, i partecipanti allo studio completeranno anche un compito di cognizione sociale per testare l'ipotesi correlata che la pimavanserina possa anche ridurre la cognizione sociale ostile. Questo progetto è progettato per essere uno studio di medicina sperimentale per testare la potenziale efficacia anti-aggressiva della pimavanserina, un agonista inverso selettivo e antagonista del recettore della serotonina 5-HT-2a. In quanto tale, si tratta di uno studio iniziale di "prova di concetto" prima, e senza le spese, di condurre una sperimentazione terapeutica clinica.

Ipotesi dello studio.

1. Il pretrattamento con pimavanserina, ma non con placebo, ridurrà la risposta aggressiva nel Taylor Aggression Paradigm (TAP) nei soggetti umani. Una risposta aggressiva ridotta nel TAP si rifletterebbe nei soggetti che selezionano un minor numero di livelli di shock elettrico "alti" e "molto alti" in risposta alla provocazione a livelli di shock pre-programmati nel contesto del TAP.
2. Il pretrattamento con pimavanserina, ma non con placebo, ridurrà la cognizione sociale ostile negli individui aggressivi. La ridotta cognizione sociale ostile si riflette in un aumento della codifica di informazioni socialmente rilevanti, una riduzione dell'attribuzione ostile e una riduzione della risposta emotiva negativa durante la visualizzazione di brevi (~ 10 secondi) videoclip di interazioni socialmente ambigue tra due persone. L'attività in questione è l'attività di elaborazione delle informazioni video-sociale-emotive (V-SEIP).