Pimavanserin e Agressão e Cognição Social.

A agressão humana é o comportamento verbal e/ou físico dirigido a outros (ou objetos) que resulta em lesões a outros (ou objetos). Está no cerne de muito sofrimento humano e é bastante comum. Cerca de quatro por cento da população dos EUA têm "ataques de raiva" recorrentes e atendem aos critérios de vida para Transtorno Explosivo Intermitente (IED), um distúrbio de agressão impulsiva, problemática e recorrente. Além disso, outros quatro por cento dos indivíduos têm "ataques de raiva" recorrentes que podem não atender totalmente aos critérios do DSM-5 para IED. Estudos neuroquímicos do cérebro apontaram para um papel modulador na agressão humana para uma variedade de neurotransmissores centrais, particularmente a serotonina (5-HT). A evidência de um papel para 5-HT no comportamento agressivo e suicida tem sido na literatura humana desde o final dos anos 1970. Níveis de metabólitos de 5-HT (5-HIAA) no líquido cefalorraquidiano (LCR) foram relatados como baixos em comportamento suicida violento e naqueles que cometeram atos gravemente agressivos, como homicídio ou tentativa de homicídio. Além disso, as respostas hormonais aos agonistas de 5-HT são atenuadas em indivíduos agressivos e estão inversamente correlacionadas com medidas de agressão e comportamento suicida. Relevantes para esta proposta são os dados que relatam que o número de receptores cerebrais 5-HT-2a está aumentado naqueles que cometeram suicídio por meios violentos e que os receptores 5-HT-2a cerebrais e plaquetários se correlacionam em uma direção positiva com medidas de agressão . Além disso, achados semelhantes foram relatados em relação à neuroimagem PET dos receptores 5-HT-2a em indivíduos agressivos. Enquanto a estimulação da maioria dos receptores 5-HT aumenta a inibição comportamental, a estimulação dos receptores 5-HT-2a parece fazer o oposto. Nesse caso, levantamos a hipótese de que o bloqueio da atividade do receptor 5-HT-2a com um bloqueador do receptor 5-HT-2a reduzirá a resposta agressiva em indivíduos agressivos. Neste estudo, propomos administrar uma única dose de pimavanserina (e placebo em outro dia) e fazer com que indivíduos agressivos concluam uma tarefa de computador analógico de "resposta agressiva". Como a agressão está altamente relacionada à cognição social hostil, também faremos com que os participantes do estudo concluam uma tarefa de cognição social para testar a hipótese relacionada de que a pimavanserina também pode reduzir a cognição social hostil. Este projeto foi concebido para ser um estudo de medicina experimental para testar a potencial eficácia anti-agressiva da pimavanserina, um agonista inverso seletivo e antagonista do receptor 5-HT-2a da serotonina. Como tal, é um estudo inicial de "prova de conceito" antes e sem a despesa de conduzir um ensaio clínico de tratamento.

Hipóteses do estudo.

1. O pré-tratamento com pimavanserina, mas não com placebo, reduzirá a resposta agressiva no Paradigma de Agressão de Taylor (TAP) em seres humanos. A resposta agressiva reduzida no TAP seria refletida pelos sujeitos selecionando menos números de níveis de choque elétrico "alto" e "muito alto" em resposta à provocação de níveis de choque pré-programados no contexto do TAP.
2. O pré-tratamento com Pimavanserin, mas não com placebo, reduzirá a cognição social hostil em indivíduos agressivos. A redução da cognição social hostil é refletida por um aumento na codificação de informações socialmente relevantes, uma redução na atribuição hostil e uma redução na resposta emocional negativa durante a visualização de videoclipes breves (~ 10 segundos) de interações socialmente ambíguas entre duas pessoas. A tarefa envolvida é a Tarefa de Processamento de Informação Video-Social-Emocional (V-SEIP).