Pimavanserin en agressie en sociale cognitie.

Menselijke agressie is verbaal en/of fysiek gedrag gericht op anderen (of objecten) dat resulteert in verwonding van anderen (of objecten). Het is de kern van veel menselijk lijden en het komt vrij vaak voor. Ongeveer vier procent van de Amerikaanse bevolking heeft terugkerende "woedeaanvallen" en voldoet aan levenslange criteria voor Intermittent Explosive Disorder (IED), een aandoening van terugkerende, problematische, impulsieve agressie. Bovendien heeft nog eens vier procent van de individuen terugkerende "woedeaanvallen" die mogelijk niet volledig voldoen aan de DSM-5-criteria voor IED. Neurochemische hersenstudies hebben gewezen op een modulerende rol in menselijke agressie voor een verscheidenheid aan centrale neurotransmitters, met name serotonine (5-HT). Bewijs voor een rol voor 5-HT bij agressief en suïcidaal gedrag is sinds eind jaren zeventig in de menselijke literatuur te vinden. Cerebrospinale vloeistof (CSF) niveaus van 5-HT-metabolieten (5-HIAA) zijn gemeld als laag bij gewelddadig suïcidaal gedrag en bij degenen die ernstig agressieve handelingen hebben gepleegd, zoals moord of poging tot doodslag. Bovendien zijn hormonale reacties op 5-HT-agonisten afgestompt bij agressieve individuen en zijn ze omgekeerd gecorreleerd met metingen van agressie en suïcidaal gedrag. Relevant voor dit voorstel zijn gegevens die melden dat het aantal 5-HT-2a-receptoren in de hersenen verhoogd is bij degenen die met geweld zelfmoord hebben gepleegd en dat 5-HT-2a-receptoren in de hersenen en bloedplaatjes in positieve richting correleren met maatregelen van agressie . Bovendien zijn vergelijkbare bevindingen gerapporteerd met betrekking tot de PET-neuroimaging van 5-HT-2a-receptoren bij agressieve personen. Terwijl stimulatie van de meeste 5-HT-receptoren gedragsremming verhoogt, lijkt stimulatie van 5-HT-2a-receptoren het tegenovergestelde te doen. Als dat zo is, veronderstellen we dat het blokkeren van de 5-HT-2a-receptoractiviteit met een 5-HT-2a-receptorblokker de agressieve reactie bij agressieve personen zal verminderen. In deze studie stellen we voor om een ​​enkele dosis pimavanserin (en placebo op een andere dag) te geven en agressieve personen een analoge computertaak van "agressief reageren" te laten uitvoeren. Omdat agressie sterk gerelateerd is aan vijandige sociale cognitie, zullen we deelnemers aan de studie ook een sociale cognitietaak laten uitvoeren om de gerelateerde hypothese te testen dat pimavanserin ook vijandige sociale cognitie kan verminderen. Dit project is opgezet als een experimentele geneeskundestudie om de potentiële anti-agressieve werkzaamheid van pimavanserin, een selectieve inverse agonist en antagonist van de serotonine 5-HT-2a-receptor, te testen. Als zodanig is het een vroege "proof of concept"-studie vóór, en zonder de kosten van, het uitvoeren van een klinische behandelingsproef.

Hypothesen van de studie.

1. Voorbehandeling met pimavanserin, maar geen placebo, zal agressieve reacties in het Taylor Aggression Paradigm (TAP) bij menselijke proefpersonen verminderen. Verminderde agressieve reacties in de TAP zouden worden weerspiegeld doordat de proefpersonen minder aantallen "hoge" en "zeer hoge" elektrische schokniveaus zouden selecteren als reactie op provocatie van voorgeprogrammeerde schokniveaus in de context van de TAP.
2. Voorbehandeling met Pimavanserin, maar geen placebo, zal vijandige sociale cognitie bij agressieve personen verminderen. Verminderde vijandige sociale cognitie wordt weerspiegeld door een toename van de codering van sociaal relevante informatie, een vermindering van vijandige attributie en een vermindering van negatieve emotionele reacties tijdens het bekijken van korte (~ 10 seconden) videoclips van sociaal ambigue interacties tussen twee mensen. De betreffende taak is de Video-Sociaal-Emotionele Informatieverwerking (V-SEIP)-taak.