Studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Staccato Apomorphine (AZ-009) hos patienter med etablerad Parkinsons sjukdom som upplever AV-episoder

Inklusionskriterier:

• 1. Förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs.

  2. Vill och kan resa till det kliniska forskningscentret och följa det övergripande studiebesöksschemat, procedurerna och andra protokollkrav.

  3. Man eller kvinna mellan 30 och 85 år (inklusive). 4. Kroppsvikt ≥ 50 kg. 5. Villig att avstå från alkohol i 6 timmar före ett studiebesök och minimera alkoholanvändning under hela studietiden.

  6. Har en klinisk diagnos av PD; med uppfyllelse av steg 1 och 2 i brittiska Parkinsons sjukdom hjärnbankskriterier.

  7. Optimerad och stabiliserad på oral dopaminerg behandling inklusive levodopa minst 3 gånger dagligen och i kombination med dekarboxylasinhibitor minst 30 dagar före screening.

  8. Klassificerad som Modifierad Hoehn & Yahr steg II-IV i ON-tillståndet vid besök 1. 9. Ha ett MDS-UPDRS III-poäng på minst 30 i OFF-tillståndet före L-dopa-utmaningen vid besök 2.

  10. Upplev självbeskrivna motoriska fluktuationer (bekräftade av Motor Fluctuation Questionnaire vid screening) med igenkännliga OFF-perioder under optimerad oral l-dopa- eller dopaminagonistbehandling.

  11. Upplev minst 2 timmars AV-tid per dag och visa lyhördhet för levodopa (definierad av en ≥ 30 % minskning av MDS-UPDRS III-poäng jämfört med före dosering) vid besök 2.

  12. Kvinnliga försökspersoner, som inte är gravida eller ammar, och något av följande villkor gäller: 13. Kirurgiskt steril (inklusive bilateral tubal ligering) i minst 3 månader före screening.

  • Postmenopausal, definierad som 1 av följande:
  • Sista menstruationssekvens större än 12 månader före screening
  • Sista menstruationssekvens större än 6 månader före screening och en serumfollikelstimulerande hormon (FSH) koncentration > 40 mIU/ml
  • Av fertilitet (dvs inte uppfyller kriterierna ovan) måste patienten:
  • Har ett negativt uringraviditetstest vid screening och dag -1, som verifierats av studieläkaren innan studieterapi påbörjas.
  • Antingen förbinder sig till verklig avhållsamhet från heterosexuell kontakt eller samtycker till att använda, och kunna följa, effektiv preventivmedel utan avbrott med någon av följande metoder under studiedeltagandet fram till 30 dagar efter administrering av studieläkemedlet:
  • Orala preventivmedel; Intra livmoderanordningar; Hormonimplantat; Injicerbara preventivmedel; Dubbelbarriärmetoder 14. Manliga försökspersoner måste utöva sann avhållsamhet från heterosexuell kontakt eller, under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder, gå med på att använda kondom eller ha genomgått vasektomi med negativ spermaanalys och avstå från spermiedonation under studiens varaktighet och upp till 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Ämnen som är kvalificerade för registrering i studien måste uppfylla alla följande inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna.

Inklusionskriterier:

1. Förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs.
2. Vill och kan resa till det kliniska forskningscentret och följa det övergripande studiebesöksschemat, procedurerna och andra protokollkrav.
3. Man eller kvinna mellan 30 och 85 år (inklusive).
4. Kroppsvikt ≥ 50 kg.
5. Villig att avstå från alkohol i 6 timmar före ett studiebesök och minimera alkoholanvändning under hela studietiden.
6. Har en klinisk diagnos av PD; med uppfyllelse av steg 1 och 2 i brittiska Parkinsons sjukdom hjärnbankskriterier.
7. Optimerad och stabiliserad på oral dopaminerg behandling inklusive levodopa minst 3 gånger dagligen och i kombination med dekarboxylasinhibitor minst 30 dagar före screening.
8. Klassad som Modifierad Hoehn & Yahr steg II-IV i ON-tillståndet vid besök 1.
9. Ha ett MDS-UPDRS III-poäng på minst 30 i OFF-läge före L-dopa-utmaningen vid besök 2.
10. Upplev självbeskrivna motoriska fluktuationer (bekräftade av Motor Fluctuation Questionnaire vid screening) med igenkännliga OFF-perioder medan du är på optimerad oral l-dopa- eller dopaminagonistbehandling.
11. Upplev minst 2 timmars AV-tid per dag och visa lyhördhet för levodopa (definierad av en ≥ 30 % minskning av MDS-UPDRS III-poäng jämfört med före dos) vid besök 2.
12. Kvinnliga försökspersoner, som inte är gravida eller ammar, och något av följande tillstånd gäller:

13. Kirurgiskt steril (inklusive bilateral tubal ligering) i minst 3 månader före screening.

    • Postmenopausal, definierad som 1 av följande:
    • Sista menstruationssekvens större än 12 månader före screening
    • Sista menstruationssekvens större än 6 månader före screening och en serumfollikelstimulerande hormon (FSH) koncentration > 40 mIU/ml
    • Av fertilitet (dvs inte uppfyller kriterierna ovan) måste patienten:
    • Har ett negativt uringraviditetstest vid screening och dag -1, som verifierats av studieläkaren innan studieterapi påbörjas.
    • Antingen förbinder sig till verklig avhållsamhet från heterosexuell kontakt eller samtycker till att använda, och kunna följa, effektiv preventivmedel utan avbrott med någon av följande metoder under studiedeltagandet fram till 30 dagar efter administrering av studieläkemedlet:
    • Orala preventivmedel; Intra livmoderanordningar; Hormonimplantat; Injicerbara preventivmedel; Dubbelbarriärmetoder
14. Manliga försökspersoner måste utöva sann avhållsamhet från heterosexuell kontakt eller, under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder, gå med på att använda kondom eller ha genomgått vasektomi med negativ spermaanalys och avstå från spermiedonation under studiens varaktighet och upp till 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare betydande komplikationer från oral dopaminagonistbehandling inklusive sjukhusvistelse, hallucinationer eller andra kliniskt relevanta neuropsykiatriska biverkningar. Känd intolerans mot apomorfin.
2. Inhalerad eller sublingual apomorfin eller inhalerad l-dopa behandlingar under försöket.
3. Förväntad användning av Apokyn eller Kynmobi under titrerings- och behandlingsfasen av studien.
4. Deltagande i tidigare AZ-009 kliniska prövningar.
5. Patienter med självmordsbeteende som inträffat under det senaste året eller som utgör en aktuell självmordsrisk som fastställts av PI eller som bekräftats vid det första screeningbesöket, L-dopa-utmaningsbesöket (besök -2) eller dag 1 (besök 3) bekräftat svara på punkterna 4 eller 5 på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
6. Symtomatisk kliniskt relevant och medicinskt okontrollerad ortostatisk hypotoni eller systoliskt blodtryck mindre än 100 mmHg vid screening eller baslinje. Ortostatisk hypotoni definieras som en minskning av systoliskt blodtryck med 20 mm Hg > eller en minskning av diastoliskt blodtryck > 10 mm Hg, eller ökning av hjärtfrekvens > 20 BPM, vid stående jämfört med blodtryck från ryggläge.
7. Alla kliniskt signifikanta eller instabila medicinska eller psykiatriska tillstånd, som fastställts av PI, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive historia, fysisk undersökning, vitala tecken, elektrokardiogram (EKG) och laboratorietester bedömda vid screeningbesöket och före den första dosen av studieläkemedel som kan äventyra deltagarens säkerhet eller störa genomförandet av detta protokoll. En patient med en icke-kliniskt signifikant abnormitet eller laboratorieparametrar utanför referensintervallet kan fortsätta med utredarens godkännande.
8. Patienter med ett förlängt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens enligt Fridericias formel (QTcF) på >450 ms för män och >470 ms för kvinnor vid screening eller direkt före första doseringen, eller en historia av långt QT-syndrom. Även försökspersoner med PR-intervall > 220 msek eller QRS-längd > 120 msek vid screening.
9. Tar för närvarande, eller kan behöva behandling med, nitroglycerin
10. Alla dokumenterade aktiva eller misstänkta eller anamnes på malignitet inom 5 år före besök 1, förutom lämpligt behandlat basalcellscancer.
11. Aktiva hallucinationer eller historia av hallucinationer under de senaste 3 månaderna. Alla betydande medicinska tillstånd, psykiatrisk sjukdom, aktuell allvarlig okontrollerad depression eller bipolär sjukdom eller historia av depression som enligt utredarens åsikt skulle kunna äventyra patientens säkerhet eller störa genomförandet av detta protokoll.
12. Demens indikerad av MMSE <24 vid screening.
13. Historik med kliniskt signifikanta centrala nervsystem (t.ex. krampanfall), hjärt-, lung- (t.ex. astma, KOL), metabola, njur-, lever- eller gastrointestinala (GI) tillstånd inklusive gastric bypass eller annan viktminskningskirurgi; eller historia av sådana tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan utsätta försökspersonen för en oacceptabel risk som deltagare i denna prövning, kan störa tolkningen av säkerhets- och/eller tolerabilitetsdata som erhållits i prövningen, eller kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlen.
14. Screening av FEV1 < 50 % av förutsagt eller FEV1/FVC-kvot < 60 % i PÅ-läge vid besök 1.
15. Alla tillstånd inklusive förekomst av laboratorieavvikelser, som enligt utredaren utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.
16. Aspartattransaminas (AST), alanintransaminas (ALT), gamma-glutamyltransferas (GGT), serumkreatinin eller totalt bilirubin > 1,5 x övre normalgräns (ULN) vid screening eller före den första dosen av studieläkemedlet. Ett undantag kan göras för misstänkt Gilberts syndrom. Dessa laboratorietester kan upprepas en gång, om de är onormala vid första screening, och om det finns en medicinsk anledning att tro att resultaten kan vara felaktiga. Om det upprepade testet ligger inom referensintervallet får försökspersonen inkluderas endast om utredaren anser att det tidigare fyndet inte kommer att äventyra patientens säkerhet och inte kommer att störa tolkningen av säkerhetsdata.
17. Positiv blodscreening för humant immunbristvirus (HIV-antikropp), hepatit B-virus ytantigen eller hepatit C-virusantikropp vid screening.
18. Historik om drog- eller alkoholmissbruk inom 6 månader efter screening.
19. Positiv läkemedelsscreening vid baslinjen. Får inte vara uteslutande med ett recept.
20. Historik om rökning/vaping (tobak, cannabinoider) eller användning av tobaksprodukter inom 3 månader före studien.
21. Deltagande i en klinisk prövning och mottagande av ett prövningsläkemedel eller en ny kemisk enhet inom 30 dagar, 5 halveringstider, om kända, eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av något läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av aktuellt studieläkemedel.
22. Användning av läkemedel som hämmar eller inducerar CYP450-3A4/5 inom 3 dagar efter dosering.
23. Donation av blod, plasma eller andra blodprodukter eller blodinsamling på över 470 ml inom 8 veckor före dosering.
24. Känd känslighet för något av studieläkemedlen eller komponenter därav, eller en historia av läkemedelsallergi eller annan allergi som, enligt utredarens uppfattning, kontraindikerar studiedeltagande.
25. En större operation inom 4 veckor efter screening som skulle kunna störa, eller för vilken behandlingen kan störa, genomförandet av studien, eller som skulle utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen enligt utredarens uppfattning.
26. Användning av 5HT3-antagonister, inklusive antiemetika (t.ex. ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron) och alosetron under prövningen.
27. Läkemedel för att behandla gastropares (Antiemetika) eller någon dopaminantagonist.