Onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van Staccato-apomorfine (AZ-009) bij patiënten met vastgestelde ziekte van Parkinson die OFF-episodes doormaken

Inclusiecriteria:

• 1. Begrijp en onderteken vrijwillig een document voor geïnformeerde toestemming voordat er onderzoekgerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.

  2. Bereid en in staat om naar het klinisch onderzoekscentrum te reizen en zich te houden aan het algemene studiebezoekschema, procedures en andere protocolvereisten.

  3. Man of vrouw tussen 30 en 85 jaar (inclusief). 4. Lichaamsgewicht ≥ 50 kg. 5. Bereid zijn zich gedurende 6 uur voorafgaand aan een studiebezoek te onthouden van alcohol en het alcoholgebruik tijdens de duur van de studie tot een minimum te beperken.

  6. Een klinische diagnose van PD hebben; met vervulling van stap 1 en 2 van de UK Parkinson's Disease Brain Bank Criteria.

  7. Geoptimaliseerd en gestabiliseerd op orale dopaminerge therapie waaronder levodopa minstens 3 maal daags en in combinatie met decarboxylaseremmer minstens 30 dagen voorafgaand aan de screening.

  8. Geclassificeerd als Modified Hoehn & Yahr stadium II-IV in de AAN-status bij Bezoek 1. 9. Een MDS-UPDRS III-score van ten minste 30 hebben in de UIT-status voorafgaand aan de L-dopa-uitdaging bij Bezoek 2.

  10. Ervaar zelf beschreven motorische fluctuaties (bevestigd door de Motor Fluctuation Questionnaire bij Screening) met herkenbare OFF-perioden tijdens geoptimaliseerde orale l-dopa- of dopamine-agonisttherapie.

  11. Ervaar ten minste 2 uur OFF-tijd per dag en toon respons op levodopa (gedefinieerd door een ≥ 30% verlaging van de MDS-UPDRS III-score in vergelijking met pre-dosis) bij bezoek 2.

  12. Vrouwelijke proefpersonen, die niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en een van de volgende voorwaarden is van toepassing: 13. Chirurgisch steriel (inclusief bilaterale afbinding van de eileiders) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening.

  • Postmenopauzaal, gedefinieerd als 1 van de volgende:
  • Laatste menstruatiereeks meer dan 12 maanden voorafgaand aan de screening
  • Laatste menstruatiereeks meer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening en een serumconcentratie van follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 mIE/ml
  • In de vruchtbare leeftijd (d.w.z. niet voldoen aan de hierboven beschreven criteria), moet de patiënt:
  • Een negatieve urinezwangerschapstest hebben bij screening en dag -1, zoals geverifieerd door de onderzoeksarts voorafgaand aan het starten van de studietherapie.
  • Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding van heteroseksueel contact, ofwel stemt u ermee in om effectieve anticonceptie te gebruiken, en in staat te zijn zich hieraan te houden, zonder onderbreking met een van de volgende methoden tijdens de deelname aan het onderzoek tot 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:
  • Orale anticonceptiva; Intra-uteriene apparaten; Hormonale implantaten; Injecteerbare anticonceptiemedicijnen; Methoden met dubbele barrière 14. Mannelijke proefpersonen moeten echte onthouding van heteroseksueel contact beoefenen of, tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden, ermee instemmen een condoom te gebruiken of een vasectomie met negatieve sperma-analyse hebben ondergaan en zich onthouden van spermadonatie tijdens de duur van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria.

Inclusiecriteria:

1. Begrijp en onderteken vrijwillig een document met geïnformeerde toestemming voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. Bereid en in staat om naar het klinisch onderzoekscentrum te reizen en zich te houden aan het algemene studiebezoekschema, procedures en andere protocolvereisten.
3. Man of vrouw tussen de 30 en 85 jaar (inclusief).
4. Lichaamsgewicht ≥ 50 kg.
5. Bereid om zich gedurende 6 uur voorafgaand aan een studiebezoek van alcohol te onthouden en alcoholgebruik tijdens de duur van de studie tot een minimum te beperken.
6. Een klinische diagnose van PD hebben; met vervulling van stap 1 en 2 van de UK Parkinson's Disease Brain Bank Criteria.
7. Geoptimaliseerd en gestabiliseerd op orale dopaminerge therapie waaronder levodopa minstens 3 maal daags en in combinatie met decarboxylaseremmer minstens 30 dagen voorafgaand aan de screening.
8. Geclassificeerd als Modified Hoehn & Yahr stage II-IV in ON-status bij bezoek 1.
9. Een MDS-UPDRS III-score van ten minste 30 hebben in de UIT-stand voorafgaand aan de L-dopa-uitdaging bij bezoek 2.
10. Ervaar zelf beschreven motorische fluctuaties (bevestigd door de Motor Fluctuation Questionnaire bij Screening) met herkenbare OFF-perioden tijdens geoptimaliseerde orale l-dopa- of dopamine-agonisttherapie.
11. Ervaar ten minste 2 uur OFF-tijd per dag en toon respons op levodopa (gedefinieerd door een ≥ 30% verlaging van de MDS-UPDRS III-score in vergelijking met pre-dosis) bij bezoek 2.
12. Vrouwelijke proefpersonen, die niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en een van de volgende voorwaarden is van toepassing:

13. Chirurgisch steriel (inclusief bilaterale afbinding van de eileiders) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening.

    • Postmenopauzaal, gedefinieerd als 1 van de volgende:
    • Laatste menstruatiereeks meer dan 12 maanden voorafgaand aan de screening
    • Laatste menstruatiereeks meer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening en een serumconcentratie van follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 mIE/ml
    • In de vruchtbare leeftijd (d.w.z. niet voldoen aan de hierboven beschreven criteria), moet de patiënt:
    • Een negatieve urinezwangerschapstest hebben bij screening en dag -1, zoals geverifieerd door de onderzoeksarts voorafgaand aan het starten van de studietherapie.
    • Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding van heteroseksueel contact, ofwel stemt u ermee in om effectieve anticonceptie te gebruiken, en in staat te zijn zich hieraan te houden, zonder onderbreking met een van de volgende methoden tijdens de deelname aan het onderzoek tot 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:
    • Orale anticonceptiva; Intra-uteriene apparaten; Hormonale implantaten; Injecteerbare anticonceptiemedicijnen; Methoden met dubbele barrière
14. Mannelijke proefpersonen moeten echte onthouding van heteroseksueel contact beoefenen of, tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw in de vruchtbare leeftijd, akkoord gaan met het gebruik van een condoom of een vasectomie hebben ondergaan met negatieve sperma-analyse en zich onthouden van spermadonatie tijdens de duur van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere significante complicaties van orale dopamine-agonisttherapie, waaronder ziekenhuisopname, hallucinaties of enige andere klinisch relevante neuropsychiatrische bijwerking. Bekende intolerantie voor apomorfine.
2. Geïnhaleerde of sublinguale behandelingen met apomorfine of geïnhaleerde l-dopa tijdens de proef.
3. Verwacht gebruik van Apokyn of Kynmobi tijdens de titratie- en behandelingsfase van het onderzoek.
4. Deelname aan eerdere AZ-009 klinische studies.
5. Patiënten met suïcidaal gedrag die zich in het afgelopen jaar hebben voorgedaan of die een actueel suïciderisico vormen zoals bepaald door de PI of zoals bevestigd bij het eerste screeningsbezoek, het L-dopa-provocatiebezoek (bezoek -2) of dag 1 (bezoek 3) door bevestigend antwoord op item 4 of 5 op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
6. Symptomatische klinisch relevante en medisch ongecontroleerde orthostatische hypotensie of systolische bloeddruk lager dan 100 mmHg bij screening of baseline. Orthostatische hypotensie wordt gedefinieerd als een verlaging van de systolische bloeddruk met 20 mm Hg > of een verlaging van de diastolische bloeddruk > 10 mm Hg, of een toename van de hartslag > 20 BPM, bij staan ​​in vergelijking met de bloeddruk vanuit rugligging.
7. Elke klinisch significante of onstabiele medische of psychiatrische aandoening, zoals bepaald door de PI, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogrammen (ECG's) en laboratoriumtests beoordeeld tijdens het screeningsbezoek en voorafgaand aan de eerste dosis van onderzoeksgeneesmiddel dat de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen of de voltooiing van dit protocol kan verstoren. Een patiënt met een niet-klinisch significante afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik kan doorgaan met de goedkeuring van de onderzoeker.
8. Proefpersonen met een verlengd QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) van >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen bij screening of direct voorafgaand aan de eerste dosering, of een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom. Ook proefpersonen met een PR-interval > 220 msec of QRS-duur > 120 msec bij screening.
9. Neemt momenteel nitroglycerine of heeft mogelijk een behandeling nodig met nitroglycerine
10. Elke gedocumenteerde actieve of vermoedelijke of voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1, behalve correct behandeld basaalcelcarcinoom.
11. Actieve hallucinaties of voorgeschiedenis van hallucinaties in de afgelopen 3 maanden. Elke significante medische aandoening, psychiatrische ziekte, huidige ernstige ongecontroleerde depressie of bipolaire ziekte, of voorgeschiedenis van depressie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de voltooiing van dit protocol kan verstoren.
12. Dementie aangegeven door MMSE <24 bij Screening.
13. Voorgeschiedenis van klinisch significante aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (bijv. convulsies), cardiale, pulmonaire (bijv. astma, COPD), metabole, nier-, lever- of gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder een gastric bypass of andere chirurgische ingrepen voor gewichtsverlies; of voorgeschiedenis van dergelijke aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kunnen geven als deelnemer aan dit onderzoek, de interpretatie van veiligheids- en/of verdraagbaarheidsgegevens verkregen in het onderzoek kunnen verstoren, of kunnen interfereren met de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen.
14. Screening FEV1 < 50% van voorspeld of FEV1/FVC-ratio < 60% in AAN-status bij bezoek 1.
15. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, die volgens de onderzoeker de proefpersoon een onaanvaardbaar risico geeft als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek.
16. Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), gamma-glutamyltransferase (GGT), serumcreatinine of totaal bilirubine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) bij screening of voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Bij verdenking op het syndroom van Gilbert kan een uitzondering worden gemaakt. Deze laboratoriumtesten kunnen één keer worden herhaald als ze bij de eerste screening abnormaal zijn en als er een medische reden is om aan te nemen dat de resultaten mogelijk onnauwkeurig zijn. Als de herhalingstest binnen het referentiebereik valt, mag de proefpersoon alleen worden opgenomen als de onderzoeker van mening is dat de eerdere bevinding de veiligheid van de proefpersoon niet in gevaar brengt en de interpretatie van veiligheidsgegevens niet verstoort.
17. Positieve bloedscreening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV-antilichaam), hepatitis B-virus-oppervlakte-antigeen of hepatitis C-virus-antilichaam bij screening.
18. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 6 maanden na screening.
19. Positieve drugsscreening bij baseline. Mag niet worden uitgesloten met een recept.
20. Geschiedenis van roken/vapen (tabak, cannabinoïden) of gebruik van tabaksproducten binnen 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek.
21. Deelname aan een klinische proef en ontvangst van een onderzoeksmedicatie of een nieuwe chemische entiteit binnen 30 dagen, 5 halfwaardetijden, indien bekend, of tweemaal de duur van het biologische effect van een medicatie (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van huidig ​​studiegeneesmiddel.
22. Gebruik van medicatie die CYP450-3A4/5 remt of induceert binnen 3 dagen na toediening.
23. Donatie van bloed, plasma of andere bloedproducten of bloedafname van meer dan 470 ml binnen 8 weken voorafgaand aan toediening.
24. Bekende gevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of componenten daarvan, of een voorgeschiedenis van medicatieallergie of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker, een contra-indicatie vormt voor deelname aan het onderzoek.
25. Grote operatie binnen 4 weken na screening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren of waarvan de behandeling zou kunnen interfereren, of die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zou vormen.
26. Gebruik van 5HT3-antagonisten, waaronder anti-emetica (bijv. ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron) en alosetron tijdens het onderzoek.
27. Medicijnen om gastroparese (anti-emetica) of een andere dopamine-antagonist te behandelen.