Исследование по оценке эффективности и безопасности Staccato Apomorphine (AZ-009) у пациентов с установленной болезнью Паркинсона, испытывающих эпизоды «выключения»

Критерии включения:

• 1. Понять и добровольно подписать документ об информированном согласии до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.

  2. Желание и возможность поехать в клинический исследовательский центр и соблюдение общего графика визитов, процедур и других требований протокола.

  3. Мужчина или женщина в возрасте от 30 до 85 лет (включительно). 4. Масса тела ≥ 50 кг. 5. Готов воздержаться от употребления алкоголя за 6 часов до исследовательского визита и свести к минимуму употребление алкоголя на протяжении всего исследования.

  6. Наличие клинического диагноза БП; с выполнением шагов 1 и 2 Критериев банка мозга для больных болезнью Паркинсона в Великобритании.

  7. Оптимизировано и стабилизировано пероральной дофаминергической терапией, включая леводопу, по крайней мере, 3 раза в день и в сочетании с ингибитором декарбоксилазы, по крайней мере, за 30 дней до скрининга.

  8. Классифицированы как модифицированные по Hoehn & Yahr стадии II-IV в состоянии «включено» на визите 1. 9. Иметь не менее 30 баллов по шкале MDS-UPDRS III в состоянии «выключено» до введения леводопы на визите 2.

  10. Испытывать описанные им двигательные флуктуации (подтвержденные опросником двигательных флюктуаций при скрининге) с распознаваемыми периодами «выключения» во время оптимизированной пероральной терапии леводопой или агонистами дофамина.

  11. Испытывать не менее 2 часов перерыва в день и проявлять реакцию на леводопу (определяемую ≥ 30% снижением балла MDS-UPDRS III по сравнению с додозой) на визите 2.

  12. Субъекты женского пола, которые не беременны и не кормят грудью, и применяется одно из следующих условий: 13. Хирургическая стерильность (включая двустороннюю перевязку маточных труб) в течение как минимум 3 месяцев до скрининга.

  • Постменопауза, определяемая как 1 из следующего:
  • Последняя менструация более чем за 12 месяцев до скрининга
  • Последняя менструация более чем за 6 месяцев до скрининга и концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл
  • Пациентки с детородным потенциалом (т. е. не соответствующие критериям, изложенным выше) должны:
  • иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и в день -1, подтвержденный врачом-исследователем до начала исследуемой терапии.
  • Либо обязуйтесь полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо согласитесь использовать и быть в состоянии соблюдать эффективную контрацепцию без перерыва одним из следующих методов во время участия в исследовании в течение 30 дней после введения исследуемого препарата:
  • Оральные противозачаточные препараты; Внутриматочные спирали; Гормональные имплантаты; инъекционные противозачаточные препараты; Методы двойного барьера 14. Субъекты мужского пола должны практиковать истинное воздержание от гетеросексуальных контактов или, во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста, согласиться на использование презерватива или иметь вазэктомию с отрицательным анализом спермы и воздерживаться от донорства спермы во время продолжительность исследования и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Субъекты, имеющие право на участие в исследовании, должны соответствовать всем следующим критериям включения и ни одному из критериев исключения.

Критерии включения:

1. Понять и добровольно подписать документ об информированном согласии до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
2. Желание и возможность поехать в клинический исследовательский центр и придерживаться общего графика посещения исследования, процедур и других требований протокола.
3. Мужчина или женщина в возрасте от 30 до 85 лет (включительно).
4. Масса тела ≥ 50 кг.
5. Готов воздержаться от употребления алкоголя за 6 часов до исследовательского визита и свести к минимуму употребление алкоголя на протяжении всего периода исследования.
6. Наличие клинического диагноза БП; с выполнением шагов 1 и 2 Критериев банка мозга для больных болезнью Паркинсона в Великобритании.
7. Оптимизирован и стабилизирован при пероральной дофаминергической терапии, включая леводопу не менее 3 раз в день и в сочетании с ингибитором декарбоксилазы не менее чем за 30 дней до скрининга.
8. Классифицирован как модифицированный по Hoehn & Yahr, стадия II-IV во включенном состоянии при посещении 1.
9. Иметь не менее 30 баллов по шкале MDS-UPDRS III в состоянии «ВЫКЛ» перед введением леводопы во время визита 2.
10. Испытайте самоописываемые двигательные флуктуации (подтвержденные опросником двигательных флюктуаций при скрининге) с распознаваемыми периодами выключения во время оптимизированной пероральной терапии леводопой или агонистами дофамина.
11. Испытывать не менее 2 часов перерыва в день и проявлять реакцию на леводопу (определяемую ≥ 30% снижением балла MDS-UPDRS III по сравнению с додозой) на визите 2.
12. Субъекты женского пола, которые не беременны и не кормят грудью, и применяется одно из следующих условий:

13. Хирургическая стерильность (включая двустороннюю перевязку маточных труб) в течение как минимум 3 месяцев до скрининга.

    • Постменопауза, определяемая как 1 из следующего:
    • Последняя менструация более чем за 12 месяцев до скрининга
    • Последняя менструация более чем за 6 месяцев до скрининга и концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл
    • Пациентки с детородным потенциалом (т. е. не соответствующие критериям, изложенным выше) должны:
    • иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и в день -1, подтвержденный врачом-исследователем до начала исследуемой терапии.
    • Либо обязуйтесь полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо согласитесь использовать и быть в состоянии соблюдать эффективную контрацепцию без перерыва одним из следующих методов во время участия в исследовании в течение 30 дней после введения исследуемого препарата:
    • Оральные противозачаточные препараты; Внутриматочные спирали; Гормональные имплантаты; инъекционные противозачаточные препараты; Двойные барьерные методы
14. Субъекты мужского пола должны практиковать истинное воздержание от гетеросексуальных контактов или во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста согласиться на использование презерватива или пройти вазэктомию с отрицательным анализом спермы и воздерживаться от донорства спермы в течение всего периода исследования и до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Предыдущие серьезные осложнения от терапии пероральными агонистами дофамина, включая госпитализацию, галлюцинации или любые другие клинически значимые нейропсихиатрические нежелательные явления. Известная непереносимость апоморфина.
2. Ингаляционное или сублингвальное лечение апоморфином или ингаляцией леводопа во время исследования.
3. Ожидаемое использование Apokyn или Kynmobi на этапе титрования и лечения в исследовании.
4. Участие в более ранних клинических испытаниях AZ-009.
5. Пациенты с суицидальным поведением, имевшие место в течение последнего года или представляющие текущий суицидальный риск, как определено ИП или подтверждено во время первого скринингового визита, визита с провокационной пробой L-дофа (визит -2) или дня 1 (визит 3) при положительном ответе. ответьте на пункты 4 или 5 Колумбийской шкалы оценки тяжести самоубийства (C-SSRS).
6. Симптоматическая клинически значимая и неконтролируемая с медицинской точки зрения ортостатическая гипотензия или систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст. при скрининге или исходном уровне. Ортостатическая гипотензия определяется как снижение систолического артериального давления > 20 мм рт. ст. или снижение диастолического артериального давления > 10 мм рт. ст., либо увеличение частоты сердечных сокращений > 20 ударов в минуту в положении стоя по сравнению с артериальным давлением в положении лежа.
7. Любое клинически значимое или нестабильное медицинское или психиатрическое состояние, определяемое PI, на основании медицинского обследования, включая анамнез, физикальное обследование, показатели жизненно важных функций, электрокардиограммы (ЭКГ) и лабораторные тесты, оцененные во время скринингового визита и до первой дозы исследуемый препарат, который может поставить под угрозу безопасность участника или помешать выполнению этого протокола. Пациент с неклинически значимой аномалией или лабораторными параметрами за пределами референтного диапазона может продолжить с одобрения исследователя.
8. Субъекты с удлиненным интервалом QT, с поправкой на частоту сердечных сокращений в соответствии с формулой Фридериции (QTcF) > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин при скрининге или непосредственно перед первым введением дозы, или в анамнезе синдром удлиненного интервала QT. Также субъекты с интервалом PR> 220 мс или продолжительностью QRS> 120 мс при скрининге.
9. В настоящее время принимает или может нуждаться в лечении нитроглицерином
10. Любое документально подтвержденное активное или подозреваемое злокачественное новообразование в течение 5 лет до визита 1, за исключением базально-клеточного рака, пролеченного соответствующим образом.
11. Активные галлюцинации или галлюцинации в анамнезе за последние 3 месяца. Любое серьезное заболевание, психическое заболевание, текущая тяжелая неконтролируемая депрессия или биполярное заболевание, или история депрессии, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или помешать выполнению этого протокола.
12. На деменцию указывает MMSE <24 при скрининге.
13. История клинически значимых состояний центральной нервной системы (например, судороги), сердечных, легочных (например, астма, ХОБЛ), метаболических, почечных, печеночных или желудочно-кишечных (ЖКТ) состояний, включая шунтирование желудка или другие хирургические процедуры для снижения веса; или наличие в анамнезе таких состояний, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъекта неприемлемому риску как участника этого исследования, могут помешать интерпретации данных о безопасности и/или переносимости, полученных в ходе исследования, или могут помешать всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемых препаратов.
14. Скрининг ОФВ1 < 50 % от прогнозируемого или соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ < 60 % в состоянии «ВКЛ» на визите 1.
15. Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
16. Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), креатинин сыворотки или общий билирубин > 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) при скрининге или до первой дозы исследуемого препарата. Исключение может быть сделано при подозрении на синдром Жильбера. Эти лабораторные тесты могут быть повторены один раз, если они ненормальны при первом скрининге и если есть медицинские основания полагать, что результаты могут быть неточными. Если повторный тест находится в пределах референтного диапазона, субъект может быть включен только в том случае, если исследователь считает, что предыдущий вывод не поставит под угрозу безопасность субъекта и не помешает интерпретации данных о безопасности.
17. Положительный результат анализа крови на вирус иммунодефицита человека (антитела к ВИЧ), поверхностный антиген вируса гепатита В или антитела к вирусу гепатита С при скрининге.
18. История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 6 месяцев после скрининга.
19. Положительный скрининг на наркотики на исходном уровне. Не может быть исключением по рецепту.
20. История любого курения / вейпинга (табак, каннабиноиды) или употребления любых табачных изделий в течение 3 месяцев до исследования.
21. Участие в клиническом испытании и получение исследуемого препарата или нового химического вещества в течение 30 дней, 5 периодов полувыведения, если известно, или удвоенной продолжительности биологического действия любого лекарства (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы текущий исследуемый препарат.
22. Использование лекарств, являющихся ингибиторами или индукторами CYP450-3A4/5, в течение 3 дней после приема.
23. Сдача крови, плазмы или других продуктов крови или сбор крови в объеме более 470 мл в течение 8 недель до введения дозы.
24. Известная чувствительность к любому из исследуемых препаратов или их компонентов, или наличие в анамнезе аллергии на лекарства или другой аллергии, которая, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия в исследовании.
25. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после скрининга, которое может помешать проведению исследования или лечение которого может помешать проведению исследования, или которое, по мнению исследователя, может представлять неприемлемый риск для субъекта.
26. Использование антагонистов 5HT3, включая противорвотные средства (например, ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, палоносетрон) и алосетрон во время исследования.
27. Лекарства для лечения гастропареза (противорвотные средства) или любой антагонист дофамина.