Étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'apomorphine staccato (AZ-009) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson établie qui connaissent des épisodes OFF

Critère d'intégration:

• 1. Comprendre et signer volontairement un document de consentement éclairé avant toute évaluation/procédure liée à l'étude.

  2. Disposé et capable de se rendre au centre de recherche clinique et de respecter le calendrier général des visites d'étude, les procédures et les autres exigences du protocole.

  3. Homme ou femme entre 30 et 85 ans (inclus). 4. Poids corporel ≥ 50 kg. 5. Disposé à s'abstenir de boire de l'alcool pendant 6 heures avant une visite d'étude et à minimiser la consommation d'alcool pendant toute la durée de l'étude.

  6. Avoir un diagnostic clinique de MP ; avec le respect des étapes 1 et 2 des critères britanniques de la banque de cerveaux de la maladie de Parkinson.

  7. Optimisé et stabilisé par un traitement dopaminergique oral comprenant de la lévodopa au moins 3 fois par jour et en association avec un inhibiteur de la décarboxylase au moins 30 jours avant le dépistage.

  8. Classé comme stade Hoehn & Yahr modifié II-IV dans l'état ON lors de la visite 1. 9. Avoir un score MDS-UPDRS III d'au moins 30 dans l'état OFF avant le défi L-dopa lors de la visite 2.

  10. Expérimenter des fluctuations motrices auto-décrites (confirmées par le questionnaire sur les fluctuations motrices lors de la sélection) avec des périodes OFF reconnaissables lors d'un traitement oral optimisé à la l-dopa ou à l'agoniste de la dopamine.

  11. Expérimenter au moins 2 heures de temps OFF par jour et montrer une réactivité à la lévodopa (définie par une réduction ≥ 30 % du score MDS-UPDRS III par rapport à la pré-dose) à la visite 2.

  12. Sujets féminins, qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas, et l'une des conditions suivantes s'applique : 13. Chirurgicalement stérile (y compris ligature bilatérale des trompes) pendant au moins 3 mois avant le dépistage.

  • Postménopause, définie comme 1 des éléments suivants :
  • Dernière séquence menstruelle supérieure à 12 mois avant le dépistage
  • Dernière séquence menstruelle supérieure à 6 mois avant le dépistage et une concentration sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL
  • En âge de procréer (c'est-à-dire ne répondant pas aux critères décrits ci-dessus), la patiente doit :
  • Avoir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et du jour -1, tel que vérifié par le médecin de l'étude avant de commencer le traitement de l'étude.
  • Soit s'engager à une véritable abstinence de contacts hétérosexuels, soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception efficace sans interruption avec l'une des méthodes suivantes pendant la participation à l'étude jusqu'à 30 jours après l'administration du médicament à l'étude :
  • Médicaments contraceptifs oraux ; Dispositifs intra-utérins ; implants hormonaux; Médicaments contraceptifs injectables; Méthodes à double barrière 14. Les sujets masculins doivent pratiquer une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel ou, lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer, accepter d'utiliser un préservatif ou avoir subi une vasectomie avec analyse de sperme négative et s'abstenir de faire un don de sperme pendant la durée de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les sujets éligibles à l'inscription à l'étude doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants et à aucun des critères d'exclusion.

Critère d'intégration:

1. Comprendre et signer volontairement un document de consentement éclairé avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit menée.
2. Disposé et capable de se rendre au centre de recherche clinique et de respecter le calendrier global des visites d'étude, les procédures et les autres exigences du protocole.
3. Homme ou femme entre 30 et 85 ans (inclus).
4. Poids corporel ≥ 50 kg.
5. Disposé à s'abstenir de boire de l'alcool pendant 6 heures avant une visite d'étude et à minimiser la consommation d'alcool pendant toute la durée de l'étude.
6. Avoir un diagnostic clinique de MP ; avec le respect des étapes 1 et 2 des critères britanniques de la banque de cerveaux de la maladie de Parkinson.
7. Optimisé et stabilisé par un traitement dopaminergique oral comprenant de la lévodopa au moins 3 fois par jour et en association avec un inhibiteur de la décarboxylase au moins 30 jours avant le dépistage.
8. Classé Hoehn & Yahr modifié stade II-IV dans l'état ON lors de la visite 1.
9. Avoir un score MDS-UPDRS III d'au moins 30 dans l'état OFF avant le défi L-dopa lors de la visite 2.
10. Faites l'expérience de fluctuations motrices auto-décrites (confirmées par le questionnaire sur les fluctuations motrices lors du dépistage) avec des périodes OFF reconnaissables lors d'un traitement oral optimisé à la l-dopa ou à l'agoniste de la dopamine.
11. Expérimenter au moins 2 heures de temps OFF par jour et montrer une réactivité à la lévodopa (définie par une réduction ≥ 30 % du score MDS-UPDRS III par rapport à la pré-dose) à la visite 2.
12. Sujets féminins, qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas, et l'une des conditions suivantes s'applique :

13. Chirurgicalement stérile (y compris ligature bilatérale des trompes) pendant au moins 3 mois avant le dépistage.

    • Postménopause, définie comme 1 des éléments suivants :
    • Dernière séquence menstruelle supérieure à 12 mois avant le dépistage
    • Dernière séquence menstruelle supérieure à 6 mois avant le dépistage et une concentration sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL
    • En âge de procréer (c'est-à-dire ne répondant pas aux critères décrits ci-dessus), la patiente doit :
    • Avoir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et du jour -1, tel que vérifié par le médecin de l'étude avant de commencer le traitement de l'étude.
    • Soit s'engager à une véritable abstinence de contacts hétérosexuels, soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception efficace sans interruption avec l'une des méthodes suivantes pendant la participation à l'étude jusqu'à 30 jours après l'administration du médicament à l'étude :
    • Médicaments contraceptifs oraux ; Dispositifs intra-utérins ; implants hormonaux; Médicaments contraceptifs injectables; Méthodes à double barrière
14. Les sujets masculins doivent pratiquer une véritable abstinence de contact hétérosexuel ou, lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer, accepter d'utiliser un préservatif ou avoir subi une vasectomie avec une analyse de sperme négative et s'abstenir de don de sperme pendant la durée de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Complications importantes antérieures du traitement par agoniste de la dopamine par voie orale, y compris hospitalisation, hallucinations ou tout autre événement indésirable neuropsychiatrique cliniquement pertinent. Intolérance connue à l'apomorphine.
2. Traitements d'apomorphine inhalée ou sublinguale ou de l-dopa inhalée pendant l'essai.
3. Utilisation prévue d'Apokyn ou de Kynmobi pendant la phase de titration et de traitement de l'étude.
4. Participation à des essais cliniques antérieurs sur l'AZ-009.
5. Patients ayant un comportement suicidaire survenu au cours de l'année écoulée ou qui présentent un risque de suicide actuel tel que déterminé par l'IP ou confirmé lors de la première visite de dépistage, la visite de provocation à la L-dopa (visite -2) ou le jour 1 (visite 3) par affirmative réponse aux items 4 ou 5 de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS).
6. Hypotension orthostatique symptomatique cliniquement pertinente et médicalement non contrôlée ou pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg au dépistage ou à la ligne de base. L'hypotension orthostatique est définie comme une diminution de la pression artérielle systolique de 20 mm Hg > ou une diminution de la pression artérielle diastolique > 10 mm Hg, ou une augmentation de la fréquence cardiaque > 20 BPM, en position debout par rapport à la pression artérielle en décubitus dorsal.
7. Toute condition médicale ou psychiatrique cliniquement significative ou instable, telle que déterminée par le PI, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents, l'examen physique, les signes vitaux, les électrocardiogrammes (ECG) et les tests de laboratoire évalués lors de la visite de dépistage et avant la première dose de médicament à l'étude qui pourrait compromettre la sécurité du participant ou interférer avec la réalisation de ce protocole. Un patient présentant une anomalie non cliniquement significative ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence peut continuer avec l'approbation de l'investigateur.
8. - Sujets avec un intervalle QT prolongé corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) de> 450 ms pour les hommes et> 470 ms pour les femmes lors du dépistage ou directement avant la première dose, ou des antécédents de syndrome du QT long. Également sujets avec un intervalle PR> 220 msec ou une durée QRS> 120 msec lors du dépistage.
9. Prend actuellement ou peut avoir besoin d'un traitement avec de la nitroglycérine
10. Tout cancer actif ou suspect documenté ou antécédent de malignité dans les 5 ans précédant la visite 1, à l'exception du carcinome basocellulaire traité de manière appropriée.
11. Hallucinations actives ou antécédents d'hallucinations au cours des 3 derniers mois. Toute condition médicale importante, maladie psychiatrique, dépression majeure non contrôlée actuelle ou maladie bipolaire, ou antécédent de dépression qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, compromettre la sécurité du sujet ou interférer avec l'achèvement de ce protocole.
12. Démence indiquée par MMSE <24 au dépistage.
13. Antécédents d'affections du système nerveux central cliniquement significatives (par exemple, convulsions), cardiaques, pulmonaires (par exemple, asthme, MPOC), métaboliques, rénales, hépatiques ou gastro-intestinales (GI), y compris un pontage gastrique ou une autre intervention chirurgicale de perte de poids ; ou des antécédents de telles conditions qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer le sujet à un risque inacceptable en tant que participant à cet essai, peuvent interférer avec l'interprétation des données de sécurité et / ou de tolérabilité obtenues dans l'essai, ou peuvent interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments à l'étude.
14. Dépistage VEMS < 50 % de la valeur prédite ou rapport VEMS/CVF < 60 % dans l'état ON à la visite 1.
15. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui, selon l'investigateur, expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
16. Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), gamma-glutamyl transférase (GGT), créatinine sérique ou bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage ou avant la première dose du médicament à l'étude. Une exception peut être faite en cas de suspicion de syndrome de Gilbert. Ces tests de laboratoire peuvent être répétés une fois, s'ils sont anormaux lors du premier dépistage et s'il existe une raison médicale de croire que les résultats peuvent être inexacts. Si le test répété se situe dans la plage de référence, le sujet ne peut être inclus que si l'investigateur considère que le résultat précédent ne compromettra pas la sécurité du sujet et n'interférera pas avec l'interprétation des données de sécurité.
17. Dépistage sanguin positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH), l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou l'anticorps du virus de l'hépatite C lors du dépistage.
18. Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool dans les 6 mois suivant le dépistage.
19. Dépistage de drogue positif au départ. Peut ne pas être exclusif avec une ordonnance.
20. Antécédents de tabagisme / vapotage (tabac, cannabinoïdes) ou de toute utilisation de produits du tabac dans les 3 mois précédant l'étude.
21. Participation à un essai clinique et réception d'un médicament expérimental ou d'une nouvelle entité chimique dans les 30 jours, 5 demi-vies, si elles sont connues, ou deux fois la durée de l'effet biologique de tout médicament (selon la plus longue) avant la première dose de médicament à l'étude en cours.
22. Utilisation de médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP450-3A4/5 dans les 3 jours suivant l'administration.
23. Don de sang, de plasma ou d'autres produits sanguins ou prélèvement de sang supérieur à 470 ml dans les 8 semaines précédant l'administration.
24. Sensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à ses composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou d'une autre allergie qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation à l'étude.
25. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le dépistage qui pourrait interférer avec, ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui présenterait un risque inacceptable pour le sujet de l'avis de l'investigateur.
26. Utilisation d'antagonistes 5HT3, y compris d'antiémétiques (par exemple, ondansétron, granisétron, dolasétron, palonosétron) et d'alosétron pendant l'essai.
27. Médicaments pour traiter la gastroparésie (antiémétiques) ou tout antagoniste de la dopamine.