Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'apomorfina staccata (AZ-009) in pazienti con malattia di Parkinson accertata che presentano episodi OFF

Criterio di inclusione:

• 1. Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.

  2. Disponibilità e capacità di recarsi presso il centro di ricerca clinica e rispettare il programma generale delle visite dello studio, le procedure e altri requisiti del protocollo.

  3. Maschio o femmina di età compresa tra 30 e 85 anni (inclusi). 4. Peso corporeo ≥ 50 kg. 5. Disponibilità ad astenersi dall'alcol per 6 ore prima di una visita di studio e ridurre al minimo l'uso di alcol per tutta la durata dello studio.

  6. Avere una diagnosi clinica di PD; con l'adempimento dei passaggi 1 e 2 dei criteri della UK Parkinson's Disease Brain Bank.

  7. Ottimizzato e stabilizzato sulla terapia dopaminergica orale inclusa levodopa almeno 3 volte al giorno e in combinazione con l'inibitore della decarbossilasi almeno 30 giorni prima dello screening.

  8. Classificato come stadio II-IV modificato di Hoehn & Yahr nello stato ON alla visita 1. 9. Avere un punteggio MDS-UPDRS III di almeno 30 nello stato OFF prima del test con L-dopa alla visita 2.

  10. Sperimentare fluttuazioni motorie autodescritte (confermate dal questionario sulle fluttuazioni motorie allo screening) con periodi OFF riconoscibili durante la terapia orale ottimizzata con l-dopa o agonisti della dopamina.

  11. Sperimentare almeno 2 ore di tempo OFF al giorno e mostrare reattività alla levodopa (definita da una riduzione ≥ 30% del punteggio MDS-UPDRS III rispetto alla pre-dose) alla Visita 2.

  12. Soggetti di sesso femminile, che non sono in stato di gravidanza o allattamento, e si applica una delle seguenti condizioni: 13. Chirurgicamente sterile (inclusa la legatura delle tube bilaterale) per almeno 3 mesi prima dello screening.

  • Postmenopausa, definito come 1 dei seguenti:
  • Ultima sequenza mestruale superiore a 12 mesi prima dello screening
  • Ultima sequenza mestruale superiore a 6 mesi prima dello screening e concentrazione sierica di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL
  • In età fertile (cioè, non soddisfano i criteri sopra delineati), il paziente deve:
  • Avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e al giorno -1, come verificato dal medico dello studio prima di iniziare la terapia in studio.
  • Impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace senza interruzione con uno dei seguenti metodi durante la partecipazione allo studio fino a 30 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio:
  • Farmaci contraccettivi orali; Dispositivi intrauterini; impianti ormonali; Farmaci contraccettivi iniettabili; Metodi a doppia barriera 14. I soggetti di sesso maschile devono praticare una vera astinenza dal contatto eterosessuale o, durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile, accettare di usare il preservativo o essere stati sottoposti a vasectomia con esame del seme negativo e astenersi dalla donazione di sperma durante la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• I soggetti idonei per l'arruolamento nello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione.

Criterio di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
2. Disponibilità e capacità di recarsi presso il centro di ricerca clinica e aderire al programma generale delle visite di studio, alle procedure e ad altri requisiti del protocollo.
3. Maschio o femmina di età compresa tra 30 e 85 anni (inclusi).
4. Peso corporeo ≥ 50 kg.
5. Disponibilità ad astenersi dall'alcol per 6 ore prima di una visita di studio e ridurre al minimo l'uso di alcol per tutta la durata dello studio.
6. Avere una diagnosi clinica di PD; con l'adempimento dei passaggi 1 e 2 dei criteri della UK Parkinson's Disease Brain Bank.
7. Ottimizzato e stabilizzato sulla terapia dopaminergica orale inclusa levodopa almeno 3 volte al giorno e in combinazione con l'inibitore della decarbossilasi almeno 30 giorni prima dello screening.
8. Classificato come stadio II-IV modificato di Hoehn & Yahr nello stato ON alla visita 1.
9. Avere un punteggio MDS-UPDRS III di almeno 30 nello stato OFF prima del test con L-dopa alla Visita 2.
10. Sperimentare fluttuazioni motorie autodescritte (confermate dal questionario sulle fluttuazioni motorie allo screening) con periodi OFF riconoscibili durante la terapia orale ottimizzata con l-dopa o agonista della dopamina.
11. Sperimentare almeno 2 ore di tempo OFF al giorno e mostrare reattività alla levodopa (definita da una riduzione ≥ 30% del punteggio MDS-UPDRS III rispetto alla pre-dose) alla Visita 2.
12. Soggetti di sesso femminile, che non sono in stato di gravidanza o allattamento, e si applica una delle seguenti condizioni:

13. Chirurgicamente sterile (inclusa la legatura delle tube bilaterale) per almeno 3 mesi prima dello screening.

    • Postmenopausa, definito come 1 dei seguenti:
    • Ultima sequenza mestruale superiore a 12 mesi prima dello screening
    • Ultima sequenza mestruale superiore a 6 mesi prima dello screening e concentrazione sierica di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL
    • In età fertile (cioè, non soddisfano i criteri sopra delineati), il paziente deve:
    • Avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e al giorno -1, come verificato dal medico dello studio prima di iniziare la terapia in studio.
    • Impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace senza interruzione con uno dei seguenti metodi durante la partecipazione allo studio fino a 30 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio:
    • Farmaci contraccettivi orali; Dispositivi intrauterini; impianti ormonali; Farmaci contraccettivi iniettabili; Metodi a doppia barriera
14. I soggetti di sesso maschile devono praticare la vera astinenza dal contatto eterosessuale o, durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile, accettare di utilizzare un preservativo o essere stati sottoposti a vasectomia con analisi del seme negativa e astenersi dalla donazione di sperma durante la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedenti complicanze significative da terapia orale con agonisti della dopamina inclusi ricovero in ospedale, allucinazioni o qualsiasi altro evento avverso neuropsichiatrico clinicamente rilevante. Intolleranza nota all'apomorfina.
2. Apomorfina per via inalatoria o sublinguale o trattamenti con l-dopa per via inalatoria durante lo studio.
3. Uso previsto di Apokyn o Kynmobi durante la fase di titolazione e trattamento dello studio.
4. Partecipazione a precedenti studi clinici AZ-009.
5. Pazienti con comportamento suicidario verificatosi nell'ultimo anno o che presentano un rischio di suicidio attuale come determinato dal PI o come confermato alla prima Visita di Screening, alla Visita di sfida con L-dopa (Visita -2) o al Giorno 1 (Visita 3) per esito positivo rispondere ai punti 4 o 5 della Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
6. Ipotensione ortostatica sintomatica clinicamente rilevante e non controllata dal punto di vista medico o pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mmHg allo screening o al basale. L'ipotensione ortostatica è definita come una diminuzione della pressione sanguigna sistolica di 20 mm Hg > o una diminuzione della pressione sanguigna diastolica > 10 mm Hg, o un aumento della frequenza cardiaca > 20 BPM, in posizione eretta rispetto alla pressione sanguigna dalla posizione supina.
7. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica clinicamente significativa o instabile, come determinato dal PI, sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogrammi (ECG) e test di laboratorio valutati alla visita di screening e prima della prima dose di farmaco in studio che potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante o interferire con il completamento di questo protocollo. Un paziente con un'anomalia non clinicamente significativa o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento può continuare con l'approvazione dello sperimentatore.
8. Soggetti con un intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) di >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine allo screening o direttamente prima della prima somministrazione, o una storia di sindrome del QT lungo. Anche soggetti con intervallo PR > 220 msec o durata QRS > 120 msec allo screening.
9. Attualmente sta assumendo, o potrebbe aver bisogno di un trattamento con, nitroglicerina
10. Qualsiasi documentato attivo o sospetto o storia di malignità entro 5 anni prima della Visita 1, ad eccezione del carcinoma basocellulare opportunamente trattato.
11. Allucinazioni attive o storia di allucinazioni negli ultimi 3 mesi. Qualsiasi condizione medica significativa, malattia psichiatrica, attuale depressione maggiore incontrollata o malattia bipolare o storia di depressione che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con il completamento di questo protocollo.
12. Demenza indicata da MMSE <24 allo Screening.
13. Storia di condizioni clinicamente significative del sistema nervoso centrale (ad esempio, convulsioni), cardiache, polmonari (ad esempio, asma, BPCO), metaboliche, renali, epatiche o gastrointestinali (GI), incluso il bypass gastrico o altra procedura chirurgica per la perdita di peso; o la storia di tali condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono esporre il soggetto a un rischio inaccettabile come partecipante a questo studio, possono interferire con l'interpretazione dei dati di sicurezza e/o tollerabilità ottenuti nello studio, o possono interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio.
14. Screening FEV1 < 50% del previsto o rapporto FEV1/FVC < 60% nello stato ON alla Visita 1.
15. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che secondo lo sperimentatore espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
16. Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), gamma-glutamil transferasi (GGT), creatinina sierica o bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening o prima della prima dose del farmaco in studio. Un'eccezione può essere fatta per la sospetta sindrome di Gilbert. Questi test di laboratorio possono essere ripetuti una volta, se risultano anormali al primo screening e se esiste un motivo medico per ritenere che i risultati possano essere imprecisi. Se il test ripetuto rientra nell'intervallo di riferimento, il soggetto può essere incluso solo se lo sperimentatore ritiene che il risultato precedente non comprometterà la sicurezza del soggetto e non interferirà con l'interpretazione dei dati sulla sicurezza.
17. Screening del sangue positivo per virus dell'immunodeficienza umana (anticorpo HIV), antigene di superficie del virus dell'epatite B o anticorpo del virus dell'epatite C allo screening.
18. Storia di abuso di droghe o alcol entro 6 mesi dallo screening.
19. Screening del farmaco positivo al basale. Potrebbe non essere esclusivo con una prescrizione.
20. Storia di qualsiasi uso di fumo/svapo (tabacco, cannabinoidi) o di qualsiasi prodotto del tabacco nei 3 mesi precedenti lo studio.
21. Partecipazione a una sperimentazione clinica e ricezione di un farmaco sperimentale o di una nuova entità chimica entro 30 giorni, 5 emivite, se note, o il doppio della durata dell'effetto biologico di qualsiasi farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di farmaco in studio attuale.
22. Uso di farmaci che sono inibitori o induttori del CYP450-3A4/5 entro 3 giorni dalla somministrazione.
23. Donazione di sangue, plasma o altri prodotti sanguigni o raccolta di sangue superiore a 470 ml entro 8 settimane prima della somministrazione.
24. Sensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o dei suoi componenti, o una storia di allergia ai farmaci o altra allergia che, a parere dello sperimentatore, controindica la partecipazione allo studio.
25. Interventi chirurgici importanti entro 4 settimane dallo screening che potrebbero interferire con, o per i quali il trattamento potrebbe interferire con, la conduzione dello studio, o che rappresenterebbero un rischio inaccettabile per il soggetto secondo l'opinione dello sperimentatore.
26. Uso di antagonisti 5HT3, inclusi antiemetici (ad esempio ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron) e alosetron durante lo studio.
27. Farmaci per trattare la gastroparesi (antiemetici) o qualsiasi antagonista della dopamina.