Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti Staccato apomorfinu (AZ-009) u pacientů s prokázanou Parkinsonovou chorobou, kteří prožívají epizody OFF

Kritéria pro zařazení:

• 1. Pochopte a dobrovolně podepište dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.

  2. Ochota a schopnost cestovat do centra klinického výzkumu a dodržovat celkový plán studijní návštěvy, postupy a další požadavky protokolu.

  3. Muž nebo žena ve věku od 30 do 85 let (včetně). 4. Tělesná hmotnost ≥ 50 kg. 5. Ochota zdržet se alkoholu po dobu 6 hodin před návštěvou studie a minimalizovat pití alkoholu během trvání studie.

  6. mít klinickou diagnózu PD; se splněním kroků 1 a 2 kritérií britské banky pro Parkinsonovu chorobu.

  7. Optimalizováno a stabilizováno na perorální dopaminergní terapii včetně levodopy alespoň 3krát denně a v kombinaci s inhibitorem dekarboxylázy alespoň 30 dní před screeningem.

  8. Klasifikován jako modifikovaný Hoehn & Yahr stadium II-IV ve stavu ON při návštěvě 1. 9. Mít skóre MDS-UPDRS III alespoň 30 ve stavu OFF před výzvou L-dopa při návštěvě 2.

  10. Během optimalizované perorální terapie l-dopa nebo agonisty dopaminu zažijte samostatně popsané motorické fluktuace (potvrzené dotazníkem o motorických fluktuacích při screeningu) s rozpoznatelnými OFF periodami.

  11. Zažijte alespoň 2 hodiny OFF time denně a prokažte odezvu na levodopu (definovanou ≥ 30% snížením skóre MDS-UPDRS III ve srovnání s před dávkou) při návštěvě 2.

  12. Ženy, které nejsou těhotné ani nekojí a platí jedna z následujících podmínek: 13. Chirurgicky sterilní (včetně bilaterální tubární ligace) alespoň 3 měsíce před screeningem.

  • Postmenopauzální, definovaná jako 1 z následujících:
  • Poslední menstruační sekvence delší než 12 měsíců před screeningem
  • Poslední menstruační sekvence delší než 6 měsíců před screeningem a sérová koncentrace folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml
  • Pokud pacient může otěhotnět (tj. nesplňuje výše uvedená kritéria), musí:
  • Mějte negativní těhotenský test z moči ve screeningu a v den -1, jak ověřil lékař studie před zahájením studijní terapie.
  • Buď se zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji dodržovat bez přerušení jednou z následujících metod během účasti ve studii až do 30 dnů po podání studovaného léku:
  • Perorální antikoncepční léky; Nitroděložní tělíska; Hormonální implantáty; Injekční antikoncepční léky; Metody dvojité bariéry 14. Muži musí praktikovat skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu nebo během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku souhlasit s použitím kondomu nebo prodělali vazektomii s negativní analýzou spermatu a zdržet se darování spermatu během dobu trvání studie a až 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty způsobilé pro zařazení do studie musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení.

Kritéria pro zařazení:

1. Pochopte a dobrovolně podepište dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
2. Ochota a schopnost cestovat do centra klinického výzkumu a dodržovat celkový plán studijní návštěvy, postupy a další požadavky protokolu.
3. Muž nebo žena ve věku od 30 do 85 let (včetně).
4. Tělesná hmotnost ≥ 50 kg.
5. Ochota zdržet se alkoholu po dobu 6 hodin před návštěvou studie a minimalizovat pití alkoholu po celou dobu trvání studie.
6. mít klinickou diagnózu PD; se splněním kroků 1 a 2 kritérií britské banky pro Parkinsonovu chorobu.
7. Optimalizováno a stabilizováno na perorální dopaminergní terapii včetně levodopy alespoň 3krát denně a v kombinaci s inhibitorem dekarboxylázy alespoň 30 dní před screeningem.
8. Klasifikováno jako modifikovaný Hoehn & Yahr stupeň II-IV ve stavu ON při návštěvě 1.
9. Mít skóre MDS-UPDRS III alespoň 30 ve stavu OFF před výzvou L-dopa při návštěvě 2.
10. Zažijte samostatně popsané motorické fluktuace (potvrzené dotazníkem Motor Fluctuation Questionnaire při screeningu) s rozpoznatelnými OFF periodami při optimalizované perorální léčbě l-dopa nebo agonisty dopaminu.
11. Zažijte alespoň 2 hodiny OFF času denně a prokažte odezvu na levodopu (definovanou ≥ 30% snížením skóre MDS-UPDRS III ve srovnání s před dávkou) při návštěvě 2.
12. Ženy, které nejsou těhotné nebo nekojí, a platí jedna z následujících podmínek:

13. Chirurgicky sterilní (včetně bilaterální tubární ligace) alespoň 3 měsíce před screeningem.

    • Postmenopauzální, definovaná jako 1 z následujících:
    • Poslední menstruační sekvence delší než 12 měsíců před screeningem
    • Poslední menstruační sekvence delší než 6 měsíců před screeningem a sérová koncentrace folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml
    • Pokud pacient může otěhotnět (tj. nesplňuje výše uvedená kritéria), musí:
    • Mějte negativní těhotenský test z moči ve screeningu a v den -1, jak ověřil lékař studie před zahájením studijní terapie.
    • Buď se zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji dodržovat bez přerušení jednou z následujících metod během účasti ve studii až do 30 dnů po podání studovaného léku:
    • Perorální antikoncepční léky; Nitroděložní tělíska; Hormonální implantáty; Injekční antikoncepční léky; Dvoubariérové ​​metody
14. Muži se musí skutečně zdržet heterosexuálního kontaktu nebo během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku souhlasit s používáním kondomu nebo podstoupili vasektomii s negativní analýzou spermatu a během trvání studie se zdržet darování spermatu a až 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí významné komplikace léčby perorálními agonisty dopaminu včetně hospitalizace, halucinací nebo jakékoli jiné klinicky relevantní neuropsychiatrické nežádoucí příhody. Známá nesnášenlivost apomorfinu.
2. Inhalační nebo sublingvální léčba apomorfinem nebo inhalační l-dopa během studie.
3. Očekávané použití Apokynu nebo Kynmobi během titrace a léčebné fáze studie.
4. Účast na dřívějších klinických studiích AZ-009.
5. Pacienti se sebevražedným chováním, ke kterému došlo během posledního roku, nebo kteří představují aktuální riziko sebevraždy, jak bylo stanoveno PI nebo jak bylo potvrzeno při první screeningové návštěvě, L-dopa provokační návštěvě (návštěva -2) nebo 1. den (návštěva 3) s potvrzením odpovězte na body 4 nebo 5 na stupnici Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
6. Symptomatická klinicky relevantní a lékařsky nekontrolovaná ortostatická hypotenze nebo systolický krevní tlak nižší než 100 mmHg při screeningu nebo výchozí hodnotě. Ortostatická hypotenze je definována jako pokles systolického krevního tlaku o 20 mm Hg > nebo pokles diastolického krevního tlaku > 10 mm Hg nebo zvýšení srdeční frekvence > 20 BPM ve stoje ve srovnání s krevním tlakem z polohy vleže.
7. Jakýkoli klinicky významný nebo nestabilní zdravotní nebo psychiatrický stav, jak určí PI, na základě lékařského vyšetření včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramů (EKG) a laboratorních testů hodnocených při screeningové návštěvě a před první dávkou studovaný lék, který by mohl ohrozit bezpečnost účastníka nebo narušit dokončení tohoto protokolu. Pacient s neklinicky významnou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí může pokračovat se souhlasem zkoušejícího.
8. Subjekty s prodlouženým QT intervalem korigovaným na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy při screeningu nebo přímo před první dávkou, nebo s anamnézou syndromu dlouhého QT. Také subjekty s PR intervalem > 220 ms nebo trváním QRS > 120 ms při screeningu.
9. V současné době užíváte nebo může vyžadovat léčbu nitroglycerinem
10. Jakákoli zdokumentovaná aktivní nebo suspektní malignita nebo anamnéza malignity během 5 let před návštěvou 1, s výjimkou vhodně léčeného bazaliomu.
11. Aktivní halucinace nebo anamnéza halucinací za poslední 3 měsíce. Jakýkoli významný zdravotní stav, psychiatrické onemocnění, současná velká nekontrolovaná deprese nebo bipolární onemocnění nebo deprese v anamnéze, které by podle názoru výzkumníka mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo narušit dokončení tohoto protokolu.
12. Demence indikovaná MMSE <24 při screeningu.
13. Anamnéza klinicky významných stavů centrálního nervového systému (např. záchvaty), srdečních, plicních (např. astma, COPD), metabolických, renálních, jaterních nebo gastrointestinálních (GI) stavů včetně bypassu žaludku nebo jiného chirurgického zákroku na snížení hmotnosti; nebo anamnéza takových stavů, které podle názoru zkoušejícího mohou vystavit subjekt jako účastníka tohoto hodnocení nepřijatelnému riziku, mohou narušovat interpretaci údajů o bezpečnosti a/nebo snášenlivosti získaných ve studii nebo mohou narušovat absorpce, distribuce, metabolismus nebo vylučování studovaných léčiv.
14. Screening FEV1 < 50 % předpokládané hodnoty nebo poměr FEV1/FVC < 60 % ve stavu ON při návštěvě 1.
15. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který podle zkoušejícího vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
16. Aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT), gama-glutamyltransferáza (GGT), sérový kreatinin nebo celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN) při screeningu nebo před první dávkou studovaného léku. Výjimkou může být podezření na Gilbertův syndrom. Tyto laboratorní testy lze opakovat jednou, pokud jsou abnormální při prvním screeningu a pokud existuje lékařský důvod se domnívat, že výsledky mohou být nepřesné. Pokud je opakovaný test v referenčním rozmezí, může být subjekt zařazen pouze v případě, že zkoušející usoudí, že předchozí zjištění neohrozí bezpečnost subjektu a nenaruší interpretaci údajů o bezpečnosti.
17. Pozitivní krevní screening na virus lidské imunodeficience (HIV protilátka), povrchový antigen viru hepatitidy B nebo protilátku proti viru hepatitidy C při screeningu.
18. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu do 6 měsíců od screeningu.
19. Pozitivní lékový screening na základní linii. Nesmí být vylučovací s receptem.
20. Anamnéza jakéhokoli kouření/vapingu (tabák, kanabinoidy) nebo užívání jakéhokoli tabákového výrobku během 3 měsíců před studií.
21. Účast v klinickém hodnocení a přijetí hodnoceného léku nebo nové chemické látky do 30 dnů, 5 poločasů, pokud je známo, nebo dvojnásobku trvání biologického účinku jakéhokoli léku (podle toho, co je delší) před první dávkou aktuální studovaný lék.
22. Užívání léků, které jsou inhibitory nebo induktory CYP450-3A4/5 do 3 dnů po podání.
23. Darování krve, plazmy nebo jiných krevních produktů nebo odběr krve přesahující 470 ml během 8 týdnů před podáním dávky.
24. Známá citlivost na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza alergie na léky nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího kontraindikuje účast ve studii.
25. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od screeningu, který by mohl narušit nebo u kterého by léčba mohla narušit provádění studie, nebo která by podle názoru zkoušejícího představovala pro subjekt nepřijatelné riziko.
26. Použití antagonistů 5HT3, včetně antiemetik (např. ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron) a alosetronu během zkoušky.
27. Léky k léčbě gastroparézy (Antiemetika) nebo jakýkoli antagonista dopaminu.