Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Staccato-Apomorphin (AZ-009) bei Patienten mit bestehender Parkinson-Krankheit, bei denen OFF-Episoden auftreten

Einschlusskriterien:

• 1. Verstehen und unterzeichnen Sie freiwillig eine Einverständniserklärung, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden.

  2. Bereit und in der Lage, zum klinischen Forschungszentrum zu reisen und sich an den gesamten Studienbesuchsplan, die Verfahren und andere Protokollanforderungen zu halten.

  3. Männer oder Frauen im Alter zwischen 30 und 85 Jahren (einschließlich). 4. Körpergewicht ≥ 50 kg. 5. Bereit, vor einem Studienbesuch 6 Stunden lang auf Alkohol zu verzichten und den Alkoholkonsum während der gesamten Studiendauer zu minimieren.

  6. eine klinische Diagnose einer Parkinson-Krankheit haben; mit Erfüllung der Schritte 1 und 2 der Kriterien der UK Parkinson's Disease Brain Bank.

  7. Optimiert und stabilisiert durch orale dopaminerge Therapie einschließlich Levodopa mindestens dreimal täglich und in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer mindestens 30 Tage vor dem Screening.

  8. Einstufung als modifiziertes Hoehn & Yahr-Stadium II-IV im EIN-Zustand bei Besuch 1. 9. Vor der L-Dopa-Provokation bei Besuch 2 einen MDS-UPDRS III-Score von mindestens 30 im AUS-Zustand haben.

  10. Erleben Sie selbst beschriebene motorische Schwankungen (bestätigt durch den Fragebogen zur motorischen Fluktuation beim Screening) mit erkennbaren OFF-Perioden während einer optimierten oralen L-Dopa- oder Dopamin-Agonisten-Therapie.

  11. Erleben Sie mindestens 2 Stunden OFF-Zeit pro Tag und zeigen Sie bei Besuch 2 eine Reaktion auf Levodopa (definiert durch eine ≥ 30 %ige Reduzierung des MDS-UPDRS III-Scores im Vergleich zur Vordosis).

  12. Weibliche Probanden, die nicht schwanger sind oder stillen und bei denen eine der folgenden Bedingungen zutrifft: 13. Chirurgische Sterilität (einschließlich bilateraler Tubenligatur) für mindestens 3 Monate vor dem Screening.

  • Postmenopausal, definiert als einer der folgenden Punkte:
  • Letzte Menstruationssequenz länger als 12 Monate vor dem Screening
  • Letzte Menstruationssequenz mehr als 6 Monate vor dem Screening und eine Konzentration des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 40 mIU/ml
  • Der Patient ist gebärfähig (d. h. er erfüllt nicht die oben genannten Kriterien) und muss:
  • Lassen Sie beim Screening und am ersten Tag einen negativen Urin-Schwangerschaftstest durchführen, der vom Studienarzt vor Beginn der Studientherapie bestätigt wurde.
  • Entweder verpflichten Sie sich zu einer echten Abstinenz von heterosexuellen Kontakten oder Sie stimmen zu, während der Studienteilnahme bis 30 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung mit einer der folgenden Methoden anzuwenden und einzuhalten:
  • Orale Kontrazeptiva; Intrauterine Geräte; Hormonimplantate; Injizierbare empfängnisverhütende Medikamente; Methoden mit doppelter Barriere 14. Männliche Probanden müssen echte Abstinenz von heterosexuellen Kontakten praktizieren oder bei sexuellem Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter der Verwendung eines Kondoms zustimmen oder sich einer Vasektomie mit negativer Samenanalyse unterzogen haben und währenddessen auf eine Samenspende verzichten die Dauer der Studie und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen.

Einschlusskriterien:

1. Bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden, müssen Sie eine Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen.
2. Bereit und in der Lage, zum klinischen Forschungszentrum zu reisen und den gesamten Studienbesuchsplan, die Verfahren und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
3. Männlich oder weiblich im Alter zwischen 30 und 85 Jahren (einschließlich).
4. Körpergewicht ≥ 50 kg.
5. Bereit, 6 Stunden vor einem Studienbesuch auf Alkohol zu verzichten und den Alkoholkonsum während der gesamten Studiendauer zu minimieren.
6. Eine klinische Diagnose einer Parkinson-Krankheit haben; mit Erfüllung der Schritte 1 und 2 der Kriterien der UK Parkinson's Disease Brain Bank.
7. Optimiert und stabilisiert durch orale dopaminerge Therapie einschließlich Levodopa mindestens dreimal täglich und in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer mindestens 30 Tage vor dem Screening.
8. Bei Besuch 1 als modifiziertes Hoehn & Yahr-Stadium II–IV im ON-Zustand eingestuft.
9. Vor der L-Dopa-Challenge bei Besuch 2 einen MDS-UPDRS III-Score von mindestens 30 im AUS-Zustand haben.
10. Erleben Sie selbst beschriebene motorische Fluktuationen (bestätigt durch den Fragebogen zur motorischen Fluktuation beim Screening) mit erkennbaren OFF-Perioden während einer optimierten oralen L-Dopa- oder Dopaminagonisten-Therapie.
11. Erleben Sie mindestens 2 Stunden OFF-Zeit pro Tag und zeigen Sie bei Besuch 2 eine Reaktion auf Levodopa (definiert durch eine ≥ 30 %ige Reduzierung des MDS-UPDRS III-Scores im Vergleich zur Vordosis).
12. Weibliche Probanden, die nicht schwanger sind oder stillen und bei denen eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

13. Chirurgische Sterilität (einschließlich bilateraler Tubenligatur) für mindestens 3 Monate vor dem Screening.

    • Postmenopausal, definiert als einer der folgenden Punkte:
    • Letzte Menstruationssequenz länger als 12 Monate vor dem Screening
    • Letzte Menstruationssequenz mehr als 6 Monate vor dem Screening und eine Konzentration des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 40 mIU/ml
    • Der Patient ist gebärfähig (d. h. er erfüllt nicht die oben genannten Kriterien) und muss:
    • Lassen Sie beim Screening und am ersten Tag einen negativen Urin-Schwangerschaftstest durchführen, der vom Studienarzt vor Beginn der Studientherapie bestätigt wurde.
    • Entweder verpflichten Sie sich zu einer echten Abstinenz von heterosexuellen Kontakten oder Sie stimmen zu, während der Studienteilnahme bis 30 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung mit einer der folgenden Methoden anzuwenden und einzuhalten:
    • Orale Kontrazeptiva; Intrauterine Geräte; Hormonimplantate; Injizierbare empfängnisverhütende Medikamente; Doppelbarriere-Methoden
14. Männliche Probanden müssen echte Abstinenz von heterosexuellen Kontakten praktizieren oder während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter der Verwendung eines Kondoms zustimmen oder sich einer Vasektomie mit negativer Samenanalyse unterzogen haben und während der Dauer der Studie auf eine Samenspende verzichten bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere signifikante Komplikationen aufgrund einer oralen Dopaminagonistentherapie, einschließlich Krankenhausaufenthalt, Halluzinationen oder andere klinisch relevante neuropsychiatrische Nebenwirkungen. Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Apomorphin.
2. Inhalative oder sublinguale Apomorphin- oder inhalative L-Dopa-Behandlungen während der Studie.
3. Voraussichtliche Verwendung von Apokyn oder Kynmobi während der Titrations- und Behandlungsphase der Studie.
4. Teilnahme an früheren klinischen AZ-009-Studien.
5. Patienten mit suizidalem Verhalten, das innerhalb des letzten Jahres aufgetreten ist oder die ein aktuelles Suizidrisiko darstellen, wie vom PI bestimmt oder wie beim ersten Screening-Besuch, dem L-Dopa-Challenge-Besuch (Besuch -2) oder Tag 1 (Besuch 3) durch Bestätigung bestätigt Beantworten Sie die Punkte 4 oder 5 auf der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
6. Symptomatische, klinisch relevante und medizinisch nicht kontrollierte orthostatische Hypotonie oder systolischer Blutdruck unter 100 mmHg beim Screening oder bei Studienbeginn. Orthostatische Hypotonie ist definiert als ein Abfall des systolischen Blutdrucks um 20 mm Hg > oder ein Abfall des diastolischen Blutdrucks um > 10 mm Hg oder ein Anstieg der Herzfrequenz um > 20 Schläge pro Minute im Stehen im Vergleich zum Blutdruck in Rückenlage.
7. Jeder klinisch bedeutsame oder instabile medizinische oder psychiatrische Zustand, der vom PI auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen, Elektrokardiogrammen (EKGs) und Labortests festgestellt wird, die beim Screening-Besuch und vor der ersten Dosis beurteilt werden Studienmedikament, das die Sicherheit des Teilnehmers gefährden oder die Durchführung dieses Protokolls beeinträchtigen könnte. Ein Patient mit einer nicht klinisch signifikanten Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs kann mit Zustimmung des Prüfarztes fortfahren.
8. Probanden mit einem verlängerten QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz gemäß der Formel von Fridericia (QTcF), von >450 ms für Männer und >470 ms für Frauen beim Screening oder direkt vor der ersten Dosierung oder mit einem langen QT-Syndrom in der Vorgeschichte. Auch Probanden mit einem PR-Intervall > 220 ms oder einer QRS-Dauer > 120 ms beim Screening.
9. Ich nehme derzeit Nitroglycerin ein oder brauche möglicherweise eine Behandlung damit
10. Alle dokumentierten aktiven oder vermuteten oder in der Vorgeschichte aufgetretenen bösartigen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor Besuch 1, mit Ausnahme eines entsprechend behandelten Basalzellkarzinoms.
11. Aktive Halluzinationen oder Halluzinationen in der Vorgeschichte in den letzten 3 Monaten. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, jede psychiatrische Erkrankung, jede aktuelle schwere unkontrollierte Depression oder bipolare Erkrankung oder jede Depression in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Durchführung dieses Protokolls beeinträchtigen könnte.
12. Demenz angezeigt durch MMSE <24 beim Screening.
13. Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Erkrankungen des Zentralnervensystems (z. B. Krampfanfälle), Herz-, Lungen- (z. B. Asthma, COPD), Stoffwechsel-, Nieren-, Leber- oder Magen-Darm-Erkrankungen (GI), einschließlich Magenbypass oder anderer chirurgischer Eingriffe zur Gewichtsreduktion; oder Vorgeschichte solcher Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden als Teilnehmer an dieser Studie einem inakzeptablen Risiko aussetzen können, die Interpretation der im Rahmen der Studie erhaltenen Sicherheits- und/oder Verträglichkeitsdaten beeinträchtigen oder beeinträchtigen können die Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung der Studienmedikamente.
14. Screening FEV1 < 50 % des Vorhersagewerts oder FEV1/FVC-Verhältnis < 60 % im EIN-Zustand bei Besuch 1.
15. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
16. Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT), Gamma-Glutamyltransferase (GGT), Serumkreatinin oder Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine Ausnahme kann bei Verdacht auf ein Gilbert-Syndrom gemacht werden. Diese Labortests können einmal wiederholt werden, wenn sie beim ersten Screening auffällig sind und ein medizinischer Grund zu der Annahme besteht, dass die Ergebnisse ungenau sein könnten. Liegt der Wiederholungstest innerhalb des Referenzbereichs, darf der Proband nur dann einbezogen werden, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass der vorherige Befund die Sicherheit des Probanden nicht gefährdet und die Interpretation der Sicherheitsdaten nicht beeinträchtigt.
17. Positiver Bluttest auf humanes Immundefizienzvirus (HIV-Antikörper), Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper beim Screening.
18. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
19. Positives Drogenscreening zu Studienbeginn. Darf mit einem Rezept nicht ausgeschlossen werden.
20. Vorgeschichte jeglichen Rauchens/Dampfens (Tabak, Cannabinoide) oder jeglichen Tabakproduktkonsums innerhalb von 3 Monaten vor der Studie.
21. Teilnahme an einer klinischen Studie und Erhalt eines Prüfmedikaments oder einer neuen chemischen Substanz innerhalb von 30 Tagen, 5 Halbwertszeiten, sofern bekannt, oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung eines Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis aktuelles Studienmedikament.
22. Einnahme von Medikamenten, die CYP450-3A4/5 hemmen oder induzieren, innerhalb von 3 Tagen nach der Einnahme.
23. Spende von Blut, Plasma oder anderen Blutprodukten oder Blutentnahme von mehr als 470 ml innerhalb von 8 Wochen vor der Dosierung.
24. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder deren Bestandteile oder eine Vorgeschichte von Medikamentenallergien oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfers eine Kontraindikation für die Teilnahme an der Studie darstellen.
25. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder bei der die Behandlung die Durchführung beeinträchtigen könnte oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen würde.
26. Verwendung von 5HT3-Antagonisten, einschließlich Antiemetika (z. B. Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Palonosetron) und Alosetron während der Studie.
27. Medikamente zur Behandlung von Gastroparese (Antiemetika) oder Dopaminantagonisten.