Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de la apomorfina Staccato (AZ-009) en pacientes con enfermedad de Parkinson establecida que experimentan episodios OFF

Criterios de inclusión:

• 1. Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.

  2. Dispuesto y capaz de viajar al centro de investigación clínica y cumplir con el programa general de visitas del estudio, los procedimientos y otros requisitos del protocolo.

  3. Hombre o mujer entre 30 y 85 años (inclusive). 4. Peso corporal ≥ 50 kg. 5. Estar dispuesto a abstenerse de consumir alcohol durante las 6 horas previas a una visita del estudio y minimizar el consumo de alcohol durante la duración del estudio.

  6. Tener un diagnóstico clínico de EP; con el cumplimiento de los Pasos 1 y 2 de los Criterios del Banco de Cerebros de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido.

  7. Optimizado y estabilizado con terapia dopaminérgica oral que incluye levodopa al menos 3 veces al día y en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa al menos 30 días antes de la selección.

  8. Clasificado como fase II-IV modificada de Hoehn & Yahr en el estado ON en la visita 1. 9. Tener una puntuación de MDS-UPDRS III de al menos 30 en el estado OFF antes de la prueba de L-dopa en la visita 2.

  10. Experimentar fluctuaciones motoras autodescritas (confirmadas por el Cuestionario de fluctuación motora en la selección) con períodos de inactividad reconocibles mientras recibe una terapia oral optimizada con l-dopa o agonista de la dopamina.

  11. Experimentar al menos 2 horas de tiempo OFF por día y mostrar respuesta a la levodopa (definida por una reducción de ≥ 30 % en la puntuación de MDS-UPDRS III en comparación con la dosis previa) en la visita 2.

  12. Sujetos femeninos, que no estén embarazadas o amamantando, y se aplique una de las siguientes condiciones: 13. Esterilidad quirúrgica (incluida la ligadura de trompas bilateral) durante al menos 3 meses antes de la selección.

  • Posmenopáusica, definida como 1 de las siguientes:
  • Última secuencia menstrual superior a 12 meses antes de la selección
  • Última secuencia menstrual superior a 6 meses antes de la selección y una concentración sérica de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL
  • De potencial fértil (es decir, no cumple con los criterios descritos anteriormente), el paciente debe:
  • Tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y el día -1, según lo verificado por el médico del estudio antes de comenzar la terapia del estudio.
  • Comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual o aceptar usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción con uno de los siguientes métodos durante la participación en el estudio hasta 30 días después de la administración del fármaco del estudio:
  • Medicamentos anticonceptivos orales; Dispositivos intrauterinos; implantes hormonales; Medicamentos anticonceptivos inyectables; Métodos de doble barrera 14. Los sujetos masculinos deben practicar una verdadera abstinencia del contacto heterosexual o, durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil, aceptar usar un condón o haberse sometido a una vasectomía con análisis de semen negativo y abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos elegibles para la inscripción en el estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. Dispuesto y capaz de viajar al centro de investigación clínica y cumplir con el programa general de visitas del estudio, los procedimientos y otros requisitos del protocolo.
3. Hombre o mujer entre 30 y 85 años (inclusive).
4. Peso corporal ≥ 50 kg.
5. Dispuesto a abstenerse de consumir alcohol durante 6 horas antes de una visita de estudio y minimizar el consumo de alcohol durante la duración del estudio.
6. Tener un diagnóstico clínico de EP; con el cumplimiento de los Pasos 1 y 2 de los Criterios del Banco de Cerebros de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido.
7. Optimizado y estabilizado con terapia dopaminérgica oral que incluye levodopa al menos 3 veces al día y en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa al menos 30 días antes de la selección.
8. Clasificado como Modificado Hoehn & Yahr etapa II-IV en el estado ON en la Visita 1.
9. Tener una puntuación MDS-UPDRS III de al menos 30 en el estado APAGADO antes del desafío con L-dopa en la visita 2.
10. Experimente fluctuaciones motoras autodescritas (confirmadas por el Cuestionario de fluctuación motora en la selección) con períodos de inactividad reconocibles mientras recibe una terapia oral optimizada con l-dopa o agonista de la dopamina.
11. Experimente al menos 2 horas de tiempo OFF por día y muestre capacidad de respuesta a la levodopa (definida por una reducción de ≥ 30 % en la puntuación de MDS-UPDRS III en comparación con antes de la dosis) en la Visita 2.
12. Sujetos femeninos, que no estén embarazadas o amamantando, y se aplique una de las siguientes condiciones:

13. Esterilidad quirúrgica (incluida la ligadura de trompas bilateral) durante al menos 3 meses antes de la selección.

    • Posmenopáusica, definida como 1 de las siguientes:
    • Última secuencia menstrual superior a 12 meses antes de la selección
    • Última secuencia menstrual superior a 6 meses antes de la selección y una concentración sérica de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL
    • De potencial fértil (es decir, no cumple con los criterios descritos anteriormente), el paciente debe:
    • Tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y el día -1, según lo verificado por el médico del estudio antes de comenzar la terapia del estudio.
    • Comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual o aceptar usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción con uno de los siguientes métodos durante la participación en el estudio hasta 30 días después de la administración del fármaco del estudio:
    • Medicamentos anticonceptivos orales; Dispositivos intrauterinos; implantes hormonales; Medicamentos anticonceptivos inyectables; Métodos de doble barrera
14. Los sujetos masculinos deben practicar una verdadera abstinencia del contacto heterosexual o, durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil, aceptar usar un condón o haberse sometido a una vasectomía con análisis de semen negativo y abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Complicaciones previas significativas de la terapia con agonistas dopaminérgicos orales, incluidas hospitalizaciones, alucinaciones o cualquier otro evento adverso neuropsiquiátrico clínicamente relevante. Intolerancia conocida a la apomorfina.
2. Tratamientos con apomorfina inhalada o sublingual o l-dopa inhalada durante el ensayo.
3. Uso esperado de Apokyn o Kynmobi durante la fase de titulación y tratamiento del estudio.
4. Participación en ensayos clínicos anteriores de AZ-009.
5. Pacientes con comportamiento suicida ocurrido en el último año o que representan un riesgo de suicidio actual según lo determinado por el PI o según lo confirmado en la primera Visita de selección, la Visita de desafío con L-dopa (Visita -2) o el Día 1 (Visita 3) por afirmativo respuesta en los puntos 4 o 5 de la Escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS).
6. Hipotensión ortostática sintomática clínicamente relevante y médicamente no controlada o presión arterial sistólica inferior a 100 mmHg en la selección o al inicio. La hipotensión ortostática se define como una disminución de la presión arterial sistólica > 20 mm Hg o una disminución de la presión arterial diastólica > 10 mm Hg, o un aumento de la frecuencia cardíaca > 20 BPM, en bipedestación en comparación con la presión arterial en decúbito supino.
7. Cualquier condición médica o psiquiátrica clínicamente significativa o inestable, según lo determine el PI, en base a una evaluación médica que incluya antecedentes, examen físico, signos vitales, electrocardiogramas (ECG) y pruebas de laboratorio evaluadas en la visita de selección y antes de la primera dosis de fármaco del estudio que podría comprometer la seguridad del participante o interferir con la finalización de este protocolo. Un paciente con una anormalidad no clínicamente significativa o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia puede continuar con la aprobación del Investigador.
8. Sujetos con un intervalo QT prolongado corregido por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) de >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres en la selección o directamente antes de la primera dosis, o antecedentes de síndrome de QT largo. También sujetos con un intervalo PR > 220 ms o una duración QRS > 120 ms en la selección.
9. Actualmente toma, o puede necesitar tratamiento con nitroglicerina
10. Cualquier tumor maligno activo o sospechado documentado dentro de los 5 años anteriores a la visita 1, excepto el carcinoma de células basales tratado adecuadamente.
11. Alucinaciones activas o antecedentes de alucinaciones en los últimos 3 meses. Cualquier condición médica significativa, enfermedad psiquiátrica, depresión mayor no controlada actual o enfermedad bipolar, o antecedentes de depresión que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o interferir con la realización de este protocolo.
12. Demencia indicada por MMSE <24 en la selección.
13. Antecedentes de afecciones clínicamente significativas del sistema nervioso central (p. ej., convulsiones), cardíacas, pulmonares (p. ej., asma, EPOC), metabólicas, renales, hepáticas o gastrointestinales (GI), incluido el bypass gástrico u otro procedimiento quirúrgico para perder peso; o historial de tales condiciones que, en opinión del investigador, pueden poner al sujeto en un riesgo inaceptable como participante en este ensayo, pueden interferir con la interpretación de los datos de seguridad y/o tolerabilidad obtenidos en el ensayo, o pueden interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos del estudio.
14. FEV1 de detección < 50 % del valor teórico o relación FEV1/FVC < 60 % en el estado ON en la Visita 1.
15. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que, según el investigador, coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
16. Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), gamma-glutamil transferasa (GGT), creatinina sérica o bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) en la selección o antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se puede hacer una excepción en caso de sospecha de síndrome de Gilbert. Estas pruebas de laboratorio se pueden repetir una vez, si son anormales en la primera evaluación y si hay una razón médica para creer que los resultados pueden ser inexactos. Si la repetición de la prueba está dentro del rango de referencia, el sujeto puede ser incluido solo si el investigador considera que el hallazgo anterior no comprometerá la seguridad del sujeto y no interferirá con la interpretación de los datos de seguridad.
17. Examen de sangre positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpo del VIH), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpo del virus de la hepatitis C en el examen.
18. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
19. Prueba de detección de drogas positiva al inicio del estudio. No puede ser excluyente con receta médica.
20. Antecedentes de consumo de tabaco/vapeo (tabaco, cannabinoides) o cualquier producto de tabaco en los 3 meses anteriores al estudio.
21. Participación en un ensayo clínico y recepción de un medicamento en investigación o una nueva entidad química dentro de los 30 días, 5 vidas medias, si se conocen, o el doble de la duración del efecto biológico de cualquier medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de fármaco de estudio actual.
22. Uso de medicamentos que son inhibidores o inductores de CYP450-3A4/5 dentro de los 3 días posteriores a la dosificación.
23. Donación de sangre, plasma u otros productos sanguíneos o extracción de sangre en exceso de 470 ml dentro de las 8 semanas anteriores a la dosificación.
24. Sensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador, contraindique la participación en el estudio.
25. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la selección que podría interferir con la realización del estudio, o para la cual el tratamiento podría interferir con ella, o que supondría un riesgo inaceptable para el sujeto en opinión del investigador.
26. Uso de antagonistas de 5HT3, incluidos antieméticos (p. ej., ondansetrón, granisetrón, dolasetrón, palonosetrón) y alosetrón durante el ensayo.
27. Medicamentos para tratar la gastroparesia (Antieméticos) o cualquier antagonista de la dopamina.