评估 Staccato 阿朴吗啡 (AZ-009) 对患有 OFF 发作的帕金森病患者的疗效和安全性的研究

纳入标准：

• 1. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，理解并自愿签署知情同意文件。

  2. 愿意并且能够前往临床研究中心并遵守总体研究访问时间表、程序和其他协议要求。

  3、年龄在30岁至85岁（含）之间的男性或女性。 4、体重≥50公斤。 5. 愿意在研究访视前 6 小时内戒酒，并在整个研究期间尽量减少饮酒。

  6. 有PD临床诊断；满足英国帕金森病脑库标准的第 1 步和第 2 步。

  7.在筛选前至少30天优化并稳定口服多巴胺能疗法，包括每天至少3次左旋多巴并与脱羧酶抑制剂联合。

  8. 在第 1 次访视时 ON 状态下被分类为改良 Hoehn & Yahr 阶段 II-IV。 9. 在第 2 次访视时进行左旋多巴挑战之前，在 OFF 状态下 MDS-UPDRS III 得分至少为 30。

  10. 在接受优化的口服左旋多巴或多巴胺激动剂治疗时，经历自我描述的运动波动（通过筛选时的运动波动问卷确认）和可识别的关闭期。

  11. 每天至少有 2 小时的休息时间，并在第 2 次就诊时表现出对左旋多巴的反应性（定义为与给药前相比 MDS-UPDRS III 评分降低 ≥ 30%）。

  12.女性受试者，未怀孕或未哺乳，且符合下列条件之一： 13. 筛查前至少 3 个月进行手术无菌（包括双侧输卵管结扎）。

  • 绝经后，定义为以下之一：
  • 末次月经序列距筛查前 12 个月以上
  • 末次月经序列距筛查前 6 个月以上且血清促卵泡激素 (FSH) 浓度 > 40 mIU/mL
  • 有生育潜力（即不符合上述标准）的患者必须：
  • 在开始研究治疗之前经研究医生验证，在筛选时和第-1天尿妊娠测试呈阴性。
  • 承诺真正戒除异性接触，或同意在研究参与期间直至施用研究药物后 30 天期间不间断地使用以下方法之一使用并能够遵守有效的避孕措施：
  • 口服避孕药；宫内节育器；荷尔蒙植入物；注射避孕药；双重屏障方法 14. 男性受试者必须真正戒除异性接触，或者在与怀孕女性或育龄女性发生性接触时，同意使用避孕套或在精液分析呈阴性的情况下进行输精管结扎术，并在期间避免捐献精子。研究持续时间以及最后一次服用研究药物后 90 天。

排除标准：

• 有资格参加研究的受试者必须满足以下所有纳入标准，且不符合任何排除标准。

纳入标准：

1. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，理解并自愿签署知情同意文件。
2. 愿意并且能够前往临床研究中心并遵守整体研究访问时间表、程序和其他协议要求。
3. 年龄在30岁至85岁（含）之间的男性或女性。
4. 体重≥50公斤。
5. 愿意在研究访视前 6 小时内戒酒，并在整个研究期间尽量减少饮酒。
6. 有帕金森病的临床诊断；满足英国帕金森病脑库标准的第 1 步和第 2 步。
7. 筛选前至少 30 天通过口服多巴胺能疗法（包括每天至少 3 次左旋多巴）并与脱羧酶抑制剂联合使用进行优化和稳定。
8. 第 1 次就诊时在 ON 州被分类为修改后的 Hoehn & Yahr II-IV 期。
9. 在第 2 次访视时进行左旋多巴挑战之前，关闭状态下的 MDS-UPDRS III 分数至少为 30。
10. 在接受优化的口服左旋多巴或多巴胺激动剂治疗时，经历自我描述的运动波动（通过筛选时的运动波动问卷确认）和可识别的关闭期。
11. 每天至少有 2 小时的休息时间，并在第 2 次访视时表现出对左旋多巴的反应性（定义为与给药前相比 MDS-UPDRS III 评分降低 ≥ 30%）。
12. 女性受试者，未怀孕或未哺乳，且符合下列条件之一：

13. 筛查前至少 3 个月进行手术无菌（包括双侧输卵管结扎）。

    • 绝经后，定义为以下之一：
    • 末次月经序列距筛查前 12 个月以上
    • 末次月经序列距筛查前 6 个月以上且血清促卵泡激素 (FSH) 浓度 > 40 mIU/mL
    • 有生育潜力（即不符合上述标准）的患者必须：
    • 在开始研究治疗之前经研究医生验证，在筛选时和第-1天尿妊娠测试呈阴性。
    • 承诺真正戒除异性接触，或同意在研究参与期间直至施用研究药物后 30 天期间不间断地使用以下方法之一使用并能够遵守有效的避孕措施：
    • 口服避孕药；宫内节育器；荷尔蒙植入物；注射避孕药；双屏障方法
14. 男性受试者必须真正戒除异性接触，或者在与怀孕女性或育龄女性发生性接触时，同意使用避孕套或在精液分析呈阴性的情况下进行输精管结扎术，并在研究期间避免捐献精子；最后一次服用研究药物后最多 90 天。

排除标准：

1. 既往因口服多巴胺激动剂治疗而出现的严重并发症，包括住院、幻觉或任何其他临床相关的神经精神不良事件。 已知对阿扑吗啡不耐受。
2. 试验期间吸入或舌下含服阿扑吗啡或吸入左旋多巴治疗。
3. 预计在研究的滴定和治疗阶段使用 Apokyn 或 Kynmobi。
4. 参与早期的AZ-009临床试验。
5. 过去一年内发生过自杀行为的患者，或经 PI 确定或在第一次筛选访视、左旋多巴挑战访视（访视 -2）或第 1 天（访视 3）时确认存在自杀风险的患者回答哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 的第 4 或 5 项。
6. 有症状的临床相关且医学上无法控制的直立性低血压或筛选或基线时收缩压低于 100 mmHg。 直立性低血压定义为与仰卧位血压相比，站立时收缩压降低> 20 mm Hg，或舒张压降低> 10 mm Hg，或心率增加> 20 BPM。
7. 由 PI 根据医疗评估（包括病史、体格检查、生命体征、心电图 (ECG) 和实验室测试）确定的任何临床上显着或不稳定的医疗或精神状况，这些状况在筛选访视时和首次给药之前进行评估研究药物可能会损害参与者的安全或干扰本方案的完成。 存在非临床显着异常或实验室参数超出参考范围的患者可在研究者批准后继续治疗。
8. QT间期延长的受试者根据Fridericia公式(QTcF)校正心率，在筛选时或首次给药前，或有长QT综合征病史，男性>450毫秒，女性>470毫秒。 还有筛选时 PR 间期 > 220 毫秒或 QRS 持续时间 > 120 毫秒的受试者。
9. 目前正在服用或可能需要接受硝酸甘油治疗
10. 第 1 次就诊前 5 年内有任何记录的活动性或疑似恶性肿瘤病史，经过适当治疗的基底细胞癌除外。
11. 活动性幻觉或过去 3 个月有幻觉史。 研究者认为，任何重大的医疗状况、精神疾病、当前未受控制的严重抑郁症或双相情感障碍或抑郁病史可能会危及受试者的安全或干扰本方案的完成。
12. 筛查时 MMSE <24 表明痴呆。
13. 有临床意义的中枢神经系统（例如癫痫）、心脏、肺部（例如哮喘、慢性阻塞性肺病）、代谢、肾脏、肝脏或胃肠道（GI）疾病史，包括胃绕道手术或其他减肥手术；研究者认为，这些状况或病史可能使受试者作为本试验的参与者面临不可接受的风险，可能干扰对试验中获得的安全性和/或耐受性数据的解释，或者可能干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄。
14. 筛查第 1 次 ON 状态下 FEV1 < 预测值的 50% 或 FEV1/FVC 比率 < 60%。
15. 任何情况，包括实验室异常的存在，根据研究者的说法，如果受试者参加研究，则其将面临不可接受的风险。
16. 在筛选时或首次服用研究药物之前，天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、γ-谷氨酰转移酶 (GGT)、血清肌酐或总胆红素 > 1.5 x 正常上限 (ULN)。 疑似吉尔伯特综合症可能是一个例外。 如果第一次筛查时出现异常，并且有医学理由相信结果可能不准确，则可以重复这些实验室测试一次。 如果重复测试在参考范围内，只有当研究者认为之前的发现不会损害受试者的安全性并且不会干扰安全性数据的解释时，受试者才可以被纳入。
17. 筛查时血液筛查人类免疫缺陷病毒（HIV 抗体）、乙型肝炎病毒表面抗原或丙型肝炎病毒抗体呈阳性。
18. 筛查后 6 个月内有吸毒或酗酒史。
19. 基线药物筛查呈阳性。 不得凭处方排除。
20. 研究前 3 个月内有任何吸烟/电子烟（烟草、大麻素）或任何烟草产品使用史。
21. 参加临床试验并在 30 天内、5 个半衰期（如果已知）或任何药物生物效应持续时间的两倍（以较长者为准）内接受研究药物或新化学实体（以较长者为准）目前的研究药物。
22. 给药后 3 天内使用 CYP450-3A4/5 抑制剂或诱导剂药物。
23. 给药前 8 周内捐献血液、血浆或其他血液制品或采集血液超过 470 mL。
24. 已知对任何研究药物或其成分过敏，或者有药物过敏史或其他过敏史，研究者认为这些过敏史禁止参与研究。
25. 筛选后 4 周内进行的重大手术可能会干扰研究的进行，或者治疗可能会干扰研究的进行，或者研究者认为会对受试者造成不可接受的风险。
26. 试验期间使用 5HT3 拮抗剂，包括止吐药（例如昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼）和阿洛司琼。
27. 治疗胃轻瘫的药物（止吐药）或任何多巴胺拮抗剂。