Estudo para avaliar a eficácia e a segurança da apomorfina Staccato (AZ-009) em pacientes com doença de Parkinson estabelecida apresentando episódios OFF

Critério de inclusão:

• 1. Entenda e assine voluntariamente um documento de consentimento informado antes de qualquer avaliação/procedimento relacionado ao estudo ser conduzido.

  2. Disposto e capaz de viajar para o centro de pesquisa clínica e aderir ao cronograma geral de visitas do estudo, procedimentos e outros requisitos do protocolo.

  3. Homem ou mulher entre os 30 e os 85 anos (inclusive). 4. Peso corporal ≥ 50 kg. 5. Disposto a abster-se de álcool por 6 horas antes de uma visita de estudo e minimizar o uso de álcool durante a duração do estudo.

  6. Ter diagnóstico clínico de DP; com o cumprimento das Etapas 1 e 2 dos Critérios do Banco de Cérebros da Doença de Parkinson do Reino Unido.

  7. Otimizado e estabilizado em terapia dopaminérgica oral incluindo levodopa pelo menos 3 vezes ao dia e em combinação com inibidor de descarboxilase pelo menos 30 dias antes da triagem.

  8. Classificado como Hoehn & Yahr modificado estágio II-IV no estado ON na Visita 1. 9. Ter uma pontuação MDS-UPDRS III de pelo menos 30 no estado OFF antes do desafio de L-dopa na Visita 2.

  10. Experimente flutuações motoras autodescritas (confirmadas pelo Questionário de Flutuação Motora na Triagem) com períodos OFF reconhecíveis durante a terapia oral otimizada com l-dopa ou agonista de dopamina.

  11. Experimente pelo menos 2 horas de tempo OFF por dia e mostre capacidade de resposta à levodopa (definida por uma redução ≥ 30% na pontuação MDS-UPDRS III em comparação com a pré-dose) na Visita 2.

  12. Sujeitos do sexo feminino, que não estejam grávidas ou amamentando, e uma das seguintes condições se aplica: 13. Cirurgicamente estéril (incluindo laqueadura bilateral) por pelo menos 3 meses antes da triagem.

  • Pós-menopausa, definida como 1 dos seguintes:
  • Última sequência menstrual superior a 12 meses antes da triagem
  • Última sequência menstrual maior que 6 meses antes da triagem e concentração sérica de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 mIU/mL
  • Com potencial para engravidar (ou seja, não atende aos critérios descritos acima), o paciente deve:
  • Ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e no dia -1, conforme verificado pelo médico do estudo antes de iniciar a terapia do estudo.
  • Comprometer-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual ou concordar em usar e ser capaz de cumprir a contracepção eficaz sem interrupção com um dos seguintes métodos durante a participação no estudo até 30 dias após a administração do medicamento do estudo:
  • Medicamentos anticoncepcionais orais; Dispositivos intra-uterinos; Implantes hormonais; Medicamentos anticoncepcionais injetáveis; Métodos de dupla barreira 14. Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira de contato heterossexual ou, durante contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil, concordar em usar preservativo ou ter feito vasectomia com análise de sêmen negativa e abster-se de doar esperma durante a duração do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos elegíveis para inscrição no estudo devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão.

Critério de inclusão:

1. Entenda e assine voluntariamente um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
2. Disposto e capaz de viajar para o centro de pesquisa clínica e aderir ao cronograma geral de visitas do estudo, procedimentos e outros requisitos do protocolo.
3. Homem ou mulher entre 30 e 85 anos (inclusive).
4. Peso corporal ≥ 50 kg.
5. Disposto a abster-se de álcool por 6 horas antes de uma visita de estudo e minimizar o uso de álcool durante a duração do estudo.
6. Ter diagnóstico clínico de DP; com o cumprimento das Etapas 1 e 2 dos Critérios do Banco de Cérebros da Doença de Parkinson do Reino Unido.
7. Otimizado e estabilizado em terapia dopaminérgica oral incluindo levodopa pelo menos 3 vezes ao dia e em combinação com inibidor de descarboxilase pelo menos 30 dias antes da triagem.
8. Classificado como Hoehn & Yahr modificado estágio II-IV no estado ON na Visita 1.
9. Ter uma pontuação MDS-UPDRS III de pelo menos 30 no estado OFF antes do desafio de L-dopa na Visita 2.
10. Experimente flutuações motoras autodescritas (confirmadas pelo Questionário de Flutuação Motora na Triagem) com períodos OFF reconhecíveis durante a terapia oral otimizada com l-dopa ou agonista de dopamina.
11. Experimente pelo menos 2 horas de tempo OFF por dia e mostre capacidade de resposta à levodopa (definida por uma redução ≥ 30% na pontuação MDS-UPDRS III em comparação com a pré-dose) na Visita 2.
12. Sujeitos do sexo feminino, que não estejam grávidas ou amamentando, e uma das seguintes condições se aplica:

13. Cirurgicamente estéril (incluindo laqueadura bilateral) por pelo menos 3 meses antes da triagem.

    • Pós-menopausa, definida como 1 dos seguintes:
    • Última sequência menstrual superior a 12 meses antes da triagem
    • Última sequência menstrual maior que 6 meses antes da triagem e concentração sérica de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 mIU/mL
    • Com potencial para engravidar (ou seja, não atende aos critérios descritos acima), o paciente deve:
    • Ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e no dia -1, conforme verificado pelo médico do estudo antes de iniciar a terapia do estudo.
    • Comprometer-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual ou concordar em usar e ser capaz de cumprir a contracepção eficaz sem interrupção com um dos seguintes métodos durante a participação no estudo até 30 dias após a administração do medicamento do estudo:
    • Medicamentos anticoncepcionais orais; Dispositivos intra-uterinos; Implantes hormonais; Medicamentos anticoncepcionais injetáveis; Métodos de barreira dupla
14. Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira de contato heterossexual ou, durante contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil, concordar em usar preservativo ou ter feito vasectomia com análise de sêmen negativa e abster-se de doar esperma durante a duração do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Complicações anteriores significativas da terapia oral com agonistas da dopamina, incluindo hospitalização, alucinações ou qualquer outro evento adverso neuropsiquiátrico clinicamente relevante. Intolerância conhecida à apomorfina.
2. Apomorfina inalada ou sublingual ou tratamentos com l-dopa inalada durante o estudo.
3. Uso esperado de Apokyn ou Kynmobi durante a fase de titulação e tratamento do estudo.
4. Participação em ensaios clínicos anteriores do AZ-009.
5. Pacientes com comportamento suicida ocorrido no último ano ou que representam um risco atual de suicídio conforme determinado pelo PI ou confirmado na primeira visita de triagem, a visita de desafio com L-dopa (visita -2) ou dia 1 (visita 3) por afirmativa responda nos itens 4 ou 5 da Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS).
6. Hipotensão ortostática sintomática clinicamente relevante e clinicamente não controlada ou pressão arterial sistólica inferior a 100 mmHg na triagem ou na linha de base. A hipotensão ortostática é definida como uma diminuição na pressão arterial sistólica de 20 mm Hg > ou uma diminuição na pressão arterial diastólica > 10 mm Hg, ou aumento na frequência cardíaca > 20 BPM, quando em pé em comparação com a pressão arterial na posição supina.
7. Qualquer condição médica ou psiquiátrica clinicamente significativa ou instável, conforme determinado pelo PI, com base em uma avaliação médica incluindo histórico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs) e exames laboratoriais avaliados na visita de triagem e antes da primeira dose de medicamento do estudo que possa comprometer a segurança do participante ou interferir no cumprimento deste protocolo. Um paciente com uma anormalidade não clinicamente significativa ou parâmetros laboratoriais fora do intervalo de referência pode continuar com a aprovação do Investigador.
8. Indivíduos com um intervalo QT prolongado corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) de >450 ms para homens e >470 ms para mulheres na triagem ou imediatamente antes da primeira dosagem, ou uma história de síndrome de QT longo. Também sujeitos com intervalo PR > 220 ms ou duração do QRS > 120 ms na triagem.
9. Atualmente tomando, ou pode precisar de tratamento com nitroglicerina
10. Qualquer histórico ativo ou suspeito de malignidade documentado dentro de 5 anos antes da Visita 1, exceto carcinoma basocelular tratado adequadamente.
11. Alucinações ativas ou história de alucinações nos últimos 3 meses. Qualquer condição médica significativa, doença psiquiátrica, depressão maior não controlada atual ou doença bipolar, ou história de depressão que possa, na opinião do investigador, comprometer a segurança do sujeito ou interferir na conclusão deste protocolo.
12. Demência indicada por MMSE <24 na Triagem.
13. História de condições clinicamente significativas do sistema nervoso central (por exemplo, convulsões), cardíacas, pulmonares (por exemplo, asma, DPOC), metabólicas, renais, hepáticas ou gastrointestinais (GI), incluindo bypass gástrico ou outro procedimento cirúrgico para perda de peso; ou história de tais condições que, na opinião do investigador, podem colocar o sujeito em um risco inaceitável como participante deste estudo, podem interferir na interpretação dos dados de segurança e/ou tolerabilidade obtidos no estudo ou podem interferir na a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção das drogas do estudo.
14. Triagem FEV1 < 50% do previsto ou relação FEV1/FVC < 60% no estado ON na Visita 1.
15. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que, de acordo com o investigador, coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
16. Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), gama-glutamil transferase (GGT), creatinina sérica ou bilirrubina total > 1,5 x limite superior do normal (LSN) na triagem ou antes da primeira dose do medicamento do estudo. Uma exceção pode ser feita para suspeita de síndrome de Gilbert. Esses testes laboratoriais podem ser repetidos uma vez, se forem anormais na primeira triagem e se houver uma razão médica para acreditar que os resultados podem ser imprecisos. Se a repetição do teste estiver dentro do intervalo de referência, o sujeito poderá ser incluído apenas se o investigador considerar que o achado anterior não comprometerá a segurança do sujeito e não interferirá na interpretação dos dados de segurança.
17. Triagem de sangue positiva para o vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B ou anticorpo do vírus da hepatite C na triagem.
18. História de abuso de drogas ou álcool dentro de 6 meses após a triagem.
19. Triagem de drogas positiva na linha de base. Pode não ser excludente com uma receita.
20. Histórico de tabagismo/vaping (tabaco, canabinóides) ou uso de qualquer produto do tabaco nos 3 meses anteriores ao estudo.
21. Participação em um estudo clínico e recebimento de um medicamento experimental ou uma nova entidade química em 30 dias, 5 meias-vidas, se conhecidas, ou duas vezes a duração do efeito biológico de qualquer medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de droga do estudo atual.
22. Uso de medicamento inibidor ou indutor do CYP450-3A4/5 até 3 dias após a administração.
23. Doação de sangue, plasma ou outros produtos sanguíneos ou colheita de sangue superior a 470 mL nas 8 semanas anteriores à dosagem.
24. Sensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus componentes, ou histórico de alergia a medicamentos ou outra alergia que, na opinião do investigador, contra-indica a participação no estudo.
25. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a triagem que possa interferir ou para a qual o tratamento possa interferir na condução do estudo ou que represente um risco inaceitável para o sujeito na opinião do investigador.
26. Uso de antagonistas 5HT3, incluindo antieméticos (por exemplo, ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron) e alosetron durante o estudo.
27. Medicamentos para tratar gastroparesia (antieméticos) ou qualquer antagonista da dopamina.