Optimering av screening av livmoderhalscancer bland kvinnor som lever med hiv i latinamerikanska länder (ULACNet-202)

Det övergripande målet med denna forskning är att utveckla ett högrisk-HPV (hrHPV)-test och molekylärt test som optimerar specificitet för att upptäcka höggradiga skivepitelskador (HSIL), specifikt cervikal intraepitelial neoplasi av grad 2 eller mer (CIN) 2+), hos kvinnor som lever med HIV (WHIV) i Latinamerika med bibehållen hög testkänslighet. För att uppnå detta mål kommer protokollet att optimera cervikal screening genom att modifiera cykeltröskeln/genotyptolkningen av Xpert HPV-analysutdata. På ett sekundärt sätt kommer protokollet också att utvärdera om triage med HPV/värd-DNA-metylering förbättrar specificiteten för enbart Xpert.

Hypoteserna för detta protokoll inkluderar:

• Xpert HPV-testet kan optimeras för HSIL-detektering (CIN2+) i WHIV för att avsevärt förbättra testspecificiteten jämfört med omodifierad testresultat med hjälp av tillverkarens riktlinjer.

För att utvärdera denna hypotes kommer protokollet att registrera 1000 ciskönade kvinnor eller transpersoner i åldern 25-65 år som lever med HIV som genomgår rutinmässig screening av livmoderhalscancer. Dessa personer kommer att rekryteras från anslutna kliniska platser till National Institute of Public Health i Cuernavaca, Mexiko och University of São Paulo, Brasilien. Deltagarna kommer att ge ett första tomrumsurinprov och får instruktioner om hur man själv samlar in en vaginal pinne. Ett oralt gurgelprov kommer att samlas in för HPV-testning, HPV-metylering och saminfektion med Epstein-Bar Virus (EBV). De kommer att få ett baslinjeformulär om riskfaktorer för HPV och livmoderhalscancer, och tillhandahålla ett blodprov för CD4-tal, plasmaviral belastning, DNA-metylering av biologiskt åldrande, analys av cirkulerande HPV-DNA (ctHPVDNA) och lagrade sera. Därefter kommer en leverantör att samla in en analpinne. Sedan kommer deltagaren att genomgå en spekulumundersökning och en leverantör kommer att samla in ett cervikalt cytokvastprov för cytologi och HPV-testning följt av en pinne för lagrade prover. Slutligen kommer ättiksyra att appliceras följt av en digital bild av livmoderhalsen. Då kommer minst två cervikala biopsier att tas.

Material från en av leverantören insamlad cervikal pinne kommer att genomgå cervikal cytologibedömning med Bethesda Criteria. Cervikala histologiska resultat från de insamlade biopsierna kommer att tolkas enligt Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST). HSIL kommer att definieras som CIN 2 med diffus p16-färgning, CIN 2-3 eller CIN 3. Kvinnor med diagnosen HSIL kommer att behandlas enligt lokala standarder. Det lokala histologiska resultatet kommer att användas för hanteringen av deltagarna. Alla lesioner som är misstänkta för invasiv cancer kommer att remitteras till lämplig specialist. Kvinnor med HSIL på cytologi, men ingen HSIL på histologi kommer att behandlas enligt lokal standard. Hanteringsalternativen inkluderar upprepad kolposkopi, endocervikal curettage eller en elektroexcisionsprocedur för diagnostisk loop. På samma sätt bör kvinnor med en typ 3-transformationszon ha endocervikal curettage och hanteras enligt lokala standarder. Efter lokal patologisk granskning kommer alla histologiprover att skickas centralt för histologisk slutpunktsbedömning; dessa bedömda histologiska resultat kommer att användas för rapportering av forskningsresultat. Detaljerna för denna process kommer att finnas i handboken för procedurer. Avvikelse mellan den lokala och centrala patologigranskningen kommer att bedömas med en andra central patolog. Det slutliga histologiska resultatet kommer att skickas tillbaka till den lokala platsen och lämnas till deltagaren och deras leverantörer. Kvinnor som visar sig ha vulva-, vaginal- eller perianala lesioner som är misstänkta för HSIL kommer att remitteras för lämplig utvärdering.

Den självinsamlade vaginala pinnprovet och materialet från det cytokromprov som leverantören samlat in kommer att testas för HPV med Xpert HPV. Xpert-tester av prover som samlats in av sig själv och leverantörer kommer att utföras lokalt (vid vårdplatsen) i Brasilien och Mexiko. Återstående material från de vaginala och cervikala proverna kommer att skickas till Dr. Villas labb i Brasilien för att möjliggöra S5-metyleringstestning av alla WHIV med hrHPV upptäckt. Restprover, såväl som den insamlade urinen, kommer att lagras i Dr. Villas labb för framtida studier.

Kvinnor med hrHPV upptäckt på ett livmoderhalsprov som samlats in av leverantören med hjälp av ett lokalt tillgängligt och godkänt test, men som var negativa för HSIL, fastställt genom livmoderhalsbiopsi, kommer att uppmanas att återvända för ett uppföljande studiebesök vid 6 månader för att få samma procedurer som beskrivs ovan (med undantag för blodprover). Om WHIV vid det 6-månaders uppföljningsbesöket fortsätter att ha upptäckt av hrHPV, men är HSIL-negativa genom biopsi, kommer de att uppmanas att återvända för ett ytterligare uppföljningsstudiebesök 6 månader senare (12 månader efter baslinjen) att få samma procedurer. Vi uppskattar att cirka 40 % av befolkningen kommer att ha upptäckt hrHPV och kan behöva återvända för ett uppföljningsbesök; och 7 % kommer att vara HSIL+ och remitteras för behandling.