Optimierung des Gebärmutterhalskrebs-Screenings bei Frauen mit HIV in lateinamerikanischen Ländern (ULACNet-202)

Das übergeordnete Ziel dieser Forschung ist die Entwicklung eines Point-of-Care-Hochrisiko-HPV-Tests (hrHPV) und eines molekularen Tests, der die Spezifität optimiert, um hochgradige Plattenepithelläsionen (HSIL) zu erkennen, insbesondere zervikale intraepitheliale Neoplasien vom Grad 2 oder höher (CIN). 2+) bei Frauen mit HIV (WHIV) in Lateinamerika unter Beibehaltung einer hohen Testempfindlichkeit. Um dieses Ziel zu erreichen, wird das Protokoll das Gebärmutterhals-Screening optimieren, indem die Zyklusschwelle/Genotyp-Interpretation der Ausgabe des Xpert HPV-Assays geändert wird. Zweitens wird das Protokoll auch bewerten, ob die Triage mit HPV/Wirt-DNA-Methylierung die Spezifität von Xpert allein verbessert.

Die Hypothesen für dieses Protokoll umfassen:

• Der Xpert HPV-Test kann für die HSIL-Erkennung (CIN2+) in WHIV optimiert werden, um die Testspezifität im Vergleich zu unveränderten Testergebnissen gemäß Herstellerrichtlinien deutlich zu verbessern.

Um diese Hypothese zu bewerten, werden in das Protokoll 1000 Cisgender-Frauen oder Transgender-Männer im Alter von 25 bis 65 Jahren aufgenommen, die mit HIV leben und sich einem routinemäßigen Screening auf Gebärmutterhalskrebs unterziehen. Diese Personen werden an angeschlossenen klinischen Standorten des Nationalen Instituts für öffentliche Gesundheit in Cuernavaca, Mexiko, und der Universität von São Paulo, Brasilien, rekrutiert. Die Teilnehmer geben eine erste Urinprobe ab und werden in die Selbstentnahme eines Vaginalabstrichs eingewiesen. Für HPV-Tests, HPV-Methylierung und Koinfektion mit dem Epstein-Bar-Virus (EBV) wird eine Mundgurgelprobe entnommen. Sie erhalten einen Basisfragebogen zu Risikofaktoren für HPV und Gebärmutterhalskrebs und stellen eine Blutprobe für die CD4-Zahl, die Viruslast im Plasma, die DNA-Methylierung des biologischen Alterns, die Analyse zirkulierender Tumor-HPV-DNA (ctHPVDNA) und gespeicherte Seren zur Verfügung. Als nächstes entnimmt ein Anbieter einen Analabstrich. Anschließend wird der Teilnehmer einer Spekulumuntersuchung unterzogen und ein Anbieter entnimmt eine Zytobromprobe des Gebärmutterhalses für Zytologie- und HPV-Tests, gefolgt von einem Abstrich für gelagerte Proben. Abschließend wird Essigsäure aufgetragen, gefolgt von einer digitalen Aufnahme des Gebärmutterhalses. Anschließend werden mindestens zwei Gebärmutterhalsbiopsien entnommen.

Material von einem vom Anbieter gesammelten Gebärmutterhalsabstrich wird einer zervikalen zytologischen Beurteilung anhand der Bethesda-Kriterien unterzogen. Die Ergebnisse der zervikalen Histologie aus den gesammelten Biopsien werden gemäß der Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST) interpretiert. HSIL wird als CIN 2 mit diffuser p16-Färbung, CIN 2-3 oder CIN 3 definiert. Frauen, bei denen HSIL diagnostiziert wurde, werden gemäß den örtlichen Standards behandelt. Das Ergebnis der lokalen Histologie wird für die Verwaltung der Teilnehmer verwendet. Alle Läsionen, bei denen der Verdacht auf invasiven Krebs besteht, werden an den entsprechenden Spezialisten überwiesen. Frauen mit HSIL in der Zytologie, aber keinem HSIL in der Histologie werden gemäß dem lokalen Standard behandelt. Zu den Behandlungsoptionen gehören eine wiederholte Kolposkopie, eine endozervikale Kürettage oder ein Diagnoseschleifen-Elektroexzisionsverfahren. Ebenso sollte bei Frauen mit einer Typ-3-Transformationszone eine endozervikale Kürettage durchgeführt und gemäß den örtlichen Standards behandelt werden. Nach der lokalen Pathologieprüfung werden alle Histologieproben zentral zur Histologie-Endpunktbeurteilung versandt; Diese beurteilten histologischen Ergebnisse werden für die Berichterstattung über Forschungsergebnisse verwendet. Die Einzelheiten dieses Prozesses finden Sie im Verfahrenshandbuch. Unstimmigkeiten zwischen der lokalen und der zentralen Pathologieprüfung werden mit einem zweiten zentralen Pathologen entschieden. Das endgültige histologische Ergebnis wird an den lokalen Standort zurückgesendet und dem Teilnehmer und seinen Anbietern zur Verfügung gestellt. Frauen, bei denen Vulva-, Vaginal- oder Perianalläsionen festgestellt wurden, die für HSIL verdächtig sind, werden zur entsprechenden Untersuchung überwiesen.

Der selbst entnommene Vaginalabstrich und das Material aus der vom Anbieter gesammelten Zytobromprobe werden mit Xpert HPV auf HPV getestet. Xpert-Tests von selbst und vom Anbieter gesammelten Proben werden vor Ort (am Point-of-Care) in Brasilien und Mexiko durchgeführt. Das verbleibende Material der Vaginal- und Gebärmutterhalsproben wird an Dr. Villas Labor in Brasilien geschickt, um S5-Methylierungstests aller WHIV mit nachgewiesenem hrHPV zu ermöglichen. Restproben sowie der gesammelte Urin werden für zukünftige Studien im Labor von Dr. Villa aufbewahrt.

Frauen, bei denen hrHPV in einer vom Anbieter entnommenen Gebärmutterhalsprobe mit einem lokal verfügbaren und zugelassenen Test nachgewiesen wurde, die jedoch laut Gebärmutterhalsbiopsie negativ für HSIL waren, werden gebeten, nach 6 Monaten zu einem Nachuntersuchungsbesuch zurückzukehren, um das zu erhalten dieselben Verfahren wie oben beschrieben (mit Ausnahme von Blutabnahmen). Wenn bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten bei WHIV weiterhin hrHPV nachgewiesen wird, die Biopsie jedoch HSIL-negativ ist, werden sie gebeten, 6 Monate später (12 Monate nach Studienbeginn) zu einer weiteren Nachuntersuchung zurückzukehren. die gleichen Verfahren zu erhalten. Wir schätzen, dass bei etwa 40 % der Bevölkerung hrHPV entdeckt wird und sie möglicherweise zu einer Nachuntersuchung zurückkehren müssen; und 7 % werden HSIL+ sein und zur Behandlung überwiesen werden.