Optimización del tamizaje del cáncer de cuello uterino entre mujeres que viven con el VIH en países de América Latina (ULACNet-202)

El objetivo general de esta investigación es desarrollar una prueba de VPH de alto riesgo (HPV) en el punto de atención y una prueba molecular que optimice la especificidad para detectar lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL), específicamente neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o más (CIN 2+), en mujeres que viven con el VIH (WHIV) en América Latina manteniendo una alta sensibilidad de la prueba. Para lograr este objetivo, el protocolo optimizará el cribado cervical modificando la interpretación del genotipo/umbral del ciclo de los resultados del ensayo Xpert HPV. De forma secundaria, el protocolo también evaluará si la clasificación con metilación del ADN del huésped/VPH mejora la especificidad de Xpert solo.

Las hipótesis para este protocolo incluyen:

• La prueba Xpert HPV se puede optimizar para la detección de HSIL (CIN2+) en WHIV para mejorar significativamente la especificidad de la prueba, en comparación con el resultado de la prueba sin modificar utilizando las pautas del fabricante.

Para evaluar esta hipótesis, el protocolo inscribirá a 1000 mujeres cisgénero u hombres transgénero de entre 25 y 65 años que viven con el VIH y se someten a exámenes de detección de cáncer de cuello uterino de rutina. Estos individuos serán reclutados de sitios clínicos afiliados del Instituto Nacional de Salud Pública en Cuernavaca, México y la Universidad de São Paulo, Brasil. Las participantes proporcionarán una primera muestra de orina y se les indicará cómo recolectar un hisopo vaginal. Se recolectará una muestra de gárgaras orales para la prueba de VPH, la metilación del VPH y la coinfección por el virus de Epstein-Bar (EBV). Recibirán un cuestionario de referencia sobre los factores de riesgo para el VPH y el cáncer de cuello uterino, y proporcionarán una muestra de sangre para el recuento de CD4, la carga viral en plasma, la metilación del ADN del envejecimiento biológico, el análisis del ADN del VPH tumoral circulante (ctHPVDNA) y los sueros almacenados. Luego, un proveedor recolectará un hisopo anal. Luego, el participante se someterá a un examen con espéculo y un proveedor recolectará una muestra de citoescoba cervical para citología y pruebas de VPH, seguida de un hisopo para muestras almacenadas. Finalmente, se aplicará ácido acético seguido de una imagen digital del cuello uterino. Luego se obtendrán al menos dos biopsias cervicales.

El material de un hisopo cervical recolectado por un proveedor se someterá a una evaluación de citología cervical utilizando los Criterios de Bethesda. Los resultados de la histología cervical de las biopsias recolectadas se interpretarán de acuerdo con la terminología escamosa anogenital inferior (LAST). HSIL se definirá como CIN 2 con tinción p16 difusa, CIN 2-3 o CIN 3. Las mujeres diagnosticadas con HSIL serán tratadas de acuerdo con los estándares locales. El resultado de la histología local se utilizará para el manejo de los participantes. Cualquier lesión sospechosa de cáncer invasivo será derivada al especialista correspondiente. Las mujeres con HSIL en citología, pero sin HSIL en histología, serán tratadas de acuerdo con el estándar local. Las opciones de manejo incluyen colposcopia repetida, curetaje endocervical o un procedimiento de electroescisión con asa de diagnóstico. De manera similar, las mujeres con una zona de transformación tipo 3 deben someterse a legrado endocervical y ser manejadas de acuerdo con los estándares locales. Después de la revisión patológica local, todas las muestras de histología se enviarán de forma centralizada para la adjudicación de punto final de histología; estos resultados histológicos adjudicados se utilizarán para informar los resultados de la investigación. Los detalles de este proceso estarán en el Manual de Procedimientos. La discordancia entre la revisión patológica local y central se adjudicará a un segundo patólogo central. El resultado histológico final se devolverá al centro local y se entregará al participante y a sus proveedores. Las mujeres que presenten lesiones vulvares, vaginales o perianales sospechosas de HSIL serán derivadas para una evaluación adecuada.

El hisopo vaginal recolectado por ella misma y el material de la muestra de citoescoba recolectada por el proveedor se analizarán para detectar VPH utilizando Xpert HPV. Las pruebas Xpert de muestras recolectadas por el proveedor y por el propio paciente se realizarán localmente (en el punto de atención) en Brasil y México. El material restante de las muestras vaginales y cervicales se enviará al laboratorio del Dr. Villa en Brasil para permitir la prueba de metilación S5 de cualquier WHIV con hrHPV detectado. Las muestras residuales, así como la orina recolectada, se almacenarán en el laboratorio del Dr. Villa para estudios futuros.

A las mujeres con hrHPV detectado en una muestra de cuello uterino recolectada por un proveedor utilizando una prueba localmente disponible y aprobada, pero que dieron negativo para HSIL según lo determinado por biopsia de cuello uterino, se les pedirá que regresen para una visita de estudio de seguimiento a los 6 meses para recibir el mismos procedimientos descritos anteriormente (con la excepción de las extracciones de sangre). Si en la visita de seguimiento de 6 meses, las WHIV continúan teniendo detección de hrHPV, pero la biopsia da negativo para HSIL, se les pedirá que regresen para una visita de estudio de seguimiento adicional 6 meses después (12 meses después de la línea de base) para recibir los mismos procedimientos. Estimamos que aproximadamente el 40% de la población tendrá hrHPV detectado y es posible que deba regresar para una visita de seguimiento; y 7% serán HSIL+ y referidos para tratamiento.