Processer och kretsar som ligger bakom hotkänslighet som ett behandlingsmål för komorbid ångest och depression
Denna mekanistiska studie använder ett ångestdämpande läkemedel och hjärnavbildning för att studera hotbearbetningssystemet och associerade hjärnkretsar hos personer med depression, ångestsyndrom och komorbid depression och ångestsyndrom. I en dubbelblind, placebokontrollerad crossover-design kommer upp till 65 individer att rekryteras som kommer att ha diagnosen major depressive disorder (MDD) och minst en ångeststörning (AD) (AD-MDD-grupp), upp till 65 deltagare kommer att har en diagnos av MDD och ingen diagnos av en AD och upp till 65 deltagare kommer inte att ha någon diagnos av MDD och en diagnos av minst en AD kommer att registreras för att delta i en två sessionsstudie för att erhålla 150 fullföljare (50 per grupp). Alla deltagare kommer att få en engångsdos av Lorazepam och placebo (slumpmässig ordning) som tas oralt. Efter ~2,5 timmars screeningssession kommer deltagarna att genomföra två identiska ~5 timmars experimentella sessioner, som var och en inkluderar en 30 minuters ögonblink-session och en 1 timmes funktionell magnetisk resonanstomografi (MRI) hjärnskanningssession. Den totala tiden involverad i studien är cirka 10,5 timmar.
Huvudfrågorna som studien försöker besvara är:
- är människor med komorbid depression och ångest annorlunda än de med depression enbart när det gäller deras ögonblinkande skrämselrespons på hot?
- är personer med komorbid depression och ångest annorlunda än de med enbart depression när det gäller deras hjärnaktivering som svar på hot?
- är personer med komorbid depression och ångest annorlunda än de med depression enbart när det gäller deras svar på ångestdroger?
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Denna mekanistiska studie av egentlig depression (MDD), ångeststörningar (AD) och komorbid ångest och depression (AD-MDD) syftar till att bryta ner hotkänslighet i akut hot (AT) och potentiellt hot (PT). En väl validerad skräckuppgift (neutral, förutsägbar, oförutsägbar eller NPU-hotuppgift) och en banbrytande beräkningsfunktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI)-sond för rovdjursflyktsbeslut (Flight Initiation Distance eller FID-uppgift) kommer att användas för att avgöra om AD -MDD visar ökad PT eller AT och hur beteendedynamiken i flyktbeslut är mest försämrad vid AD-MDD. Baserat på tidigare studier, antar vi att AD är associerat med överdriven PT, medan MDD är associerat med trubbig belöning/saliencerespons. Således kan AD-MDD skilja sig från AD genom trubbig AT/salience (periakveduktal grå/isolationskrets och Fear-Potentiated Startle [FPS]) och kan skilja sig från MDD genom ökad PT (hippocampus - ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) - amygdalaberoende kretsar och ångestpotentierad skräck [APS]). För att kausalt undersöka denna krets kommer vi att manipulera gamma-aminosmörsyra (GABA) för att visa olika svar i PT mellan dessa tre grupper, vilket ger ytterligare bevis för PT som en målbar process. Denna mekanistiska R01 använder ett bensodiazepin inom ett experimentellt medicinskt tillvägagångssätt för att kausalt modulera hotbehandlingssystemet och tillhörande kretsar i AD-MDD (N=50), MDD (N=50) och AD (N=50). Efter ~ 2,5 timmars screening session kommer deltagarna att genomföra två identiska ~ 5 timmar experimentella sessioner, som var och en inkluderar en 30 min elektromyografi (EMG) session och en 1 timme funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) session. Den totala tiden involverad i studien är cirka 10,5 timmar. I en dubbelblind placebo-crossover-design kommer deltagarna att få en enstaka 1 mg dos av Lorazepam/Placebo och kompletta hotuppgifter som avgränsar PT/AT under skräck-EMG (NPU-uppgift; oförutsägbar vs förutsägbar chock) och fMRI (FID-uppgift; långsam vs snabb hot).
Specifika mål med detta projekt är:
Syfte 1: Fastställ EMG-signaturer för dysreglerad hotbehandling i AD-MDD.
Hypotes 1A (H1A): AD-MDD/AD kommer att uppvisa högre PT-känslighet (högre APS) än MDD (NPU APS: AD-MDD > MDD; AD > MDD).
Hypotes 1 B (H1B): AD-MDD/MDD kommer att uppvisa lägre AT-känslighet (mindre FPS) än AD (NPU FPS: AD-MDD < AD; MDD < AD).
Syfte 2: Bestäm neurala beräkningssignaturer för oreglerad hotbearbetning i AD-MDD.
Hypotes 2 A (H2A): AD-MDD och AD kommer att visa högre hippocampus-vmPFC-amygdala-svar på FID långsamt hot (PT) än MDD (FID långsam: AD-MDD > MDD; AD > MDD).
Hypotes 2 B (H2B): AD-MDD och MDD kommer att visa lägre periaqueductal grå/insula-svar på FID snabbt hot (AT) än AD. (FID fast: AD-MDD < AD; MDD < AD).
Hypotes 2 C (H2C): Verktygsfunktioner för FID-uppgiften kommer att visa både trubbig belöning och överdriven hotvärdering i AD-MDD, vilket leder till mindre optimala val än både MDD och AD.
Mål 3: Bestäm relevansen av samsjuklighet för GABAergisk manipulation av hotkretsar.
Hypotes 3 A (H3A): I NPU-uppgiften kommer Lorazepam att minska APS (PT) men inte FPS (AT) i AD och AD-MDD men inte MDD.
Hypotes 3 B (H3B): I FID-uppgiften kommer Lorazepam att minska neurala svar på långsamt (PT) men inte snabbt (AT) hot och minska den beräkningsmässiga hotvärderingsparametern i AD och AD-MDD men inte MDD.
Betydelse: Dessa syften syftar till att mekanistiskt definiera och farmakologiskt undersöka processdysfunktion och tillhörande målbara kretsar som är unika för AD-MDD och ge bevis för att AD-MDD och MDD bör separeras i framtida kliniska prövningar. Detta kommer också att informera interventionsstrategier med kretsbaserade mål (t.ex. för neuromodulationsbehandlingar) för AD-MDD, som är en stor men underbetjänad behandlingsresistent grupp.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Maria Ironside, DPhil
- Telefonnummer: 16174175065
- E-post: mironside@laureateinstitute.org
Studieorter
-
-
Oklahoma
-
Tulsa, Oklahoma, Förenta staterna, 74136
- Rekrytering
- Laureate Institute for Brain Research
-
Kontakt:
- Maria A Ironside, DPhil
- Telefonnummer: 617-417-5065
- E-post: mironside@laureateinstitute.org
-
Huvudutredare:
- Maria Ironside, DPhil
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Alla ämnen:
- Kvinnligt eller manligt kön som tilldelas vid födseln;
- Normal eller korrigerad till normal syn/hörsel, eftersom protokollelement annars kanske inte är giltiga;
- Flytande engelsktalande, kapabel att ge skriftligt informerat samtycke
MDD och AD-MDD ämnen:
- Aktuell allvarlig depressiv episod bedömd av läkare som administrerats MINI;
- Minsta poäng på 60 på Promis (Patient Recorded Outcomes Measurement Information System) depressionsskalan
AD och AD-MDD ämnen:
- Aktuell ångeststörning (generaliserad ångeststörning, panikångest, agorafobi och social fobi) bedömd av läkare administrerad MINI;
- Minsta poäng på 60 på PROMIS Anxiety Scale
Exklusions kriterier:
Alla ämnen:
- Har okontrollerade, kliniskt signifikanta neurologiska (inklusive anfallsrubbningar): kardiovaskulära, lung-, lever-, njur-, metaboliska, gastrointestinala, urologiska, immunologiska, endokrina sjukdomar eller psykiatriska störningar, eller annan abnormitet som kan påverka patientens förmåga att delta eller potentiellt förvirra studieresultaten;
- Rapporterat kroppsmassaindex (BMI) > 40;
- Historik av måttlig eller svår traumatisk hjärnskada (TBI), bedömd av ett TBI-frågeformulär;
- Historik med ätstörningar eller tvångssyndrom, schizofreni, schizo-affektiv störning, bipolär sjukdom eller tecken på psykos;
- Aktuell diagnos av posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) (även om en historia av trauma är tillåten);
- Nuvarande användning av mediciner med stora effekter på hjärnans funktion eller fMRI-hemodynamiska svar (t.ex. metylfenidat, acetazolamid, överdrivet koffeinintag > 1000 mg/dag) efter en första lista sammanställd av Laureate Institute for Brain Research (LIBR) men även bedömd på från fall till fall. Individer som för närvarande tar medicin [antidepressiva medel som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), tricykliska antidepressiva medel (TCA), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och Bupropion] och som inte har genomgått dos- eller medicinförändringar under de senaste 6 veckorna kommer att få delta;
- Nuvarande bensodiazepinanvändning;
- Måttlig till svår pågående missbruksstörning, definierad som 5 eller fler symtom på kriterierna för substansmissbruk enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM 5);
- Narkotika- eller alkoholförgiftning [baserat på positiv urintoxikologi (UTOX) eller alkotest vid skärm] eller rapporterad alkohol-/drogabstinens;
- Har en självmordsrisk enligt utredarens kliniska bedömning eller enligt Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), får försökspersonen "ja" på punkterna 4 eller 5 i avsnittet om självmordstankar med hänvisning till en 30-dagarsperiod innan till screening/baslinje eller försökspersonen har haft ett eller flera självmordsförsök med hänvisning till en 2-årsperiod före screening;
- MRT kontraindikationer;
- Är gravid eller ammar eller har för avsikt att bli gravid före, under eller inom 12 veckor efter deltagande i denna studie; eller avser att donera ägg under denna tidsperiod;
- Varje ämne som av utredaren bedöms vara olämpligt för studien.
MDD-ämnen:
- Aktuell (bedömd av MINI) eller tidigare (självrapporterad) ångeststörning;
- Poäng > 60 på PROMIS ångestskala
AD-ämnen:
- Aktuell (bedömd av MINI) eller tidigare (självrapporterad) allvarlig depressiv episod;
- Poäng > 55 på PROMIS depressionsskalan
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Crossover tilldelning
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Lorazepam
Deltagarna kommer att få en engångsdos på 1 mg Lorazepam, som ska tas oralt under övervakning av legitimerad sjuksköterska (RN)
|
1 mg Lorazepam kommer att beredas av apotek (Barnes, Tulsa) i kapselform
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Placebo
Deltagarna kommer att få en enda dos placebo, som ska tas oralt under RN-övervakning
|
placebo kommer att beredas av apotek (Barnes, Tulsa) i kapselform
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Ögonblinkande skrämselstorlek hotad vid AD-MDD jämfört med MDD.
Tidsram: 1-2 timmar efter administrering av placebo en gång, i genomsnitt 1-5 veckor efter inskrivning (placebo kan vara session 1 eller session 2)
|
Skillnad i storleken på ögonblinkningssvar under hot om förutsägbara och oförutsägbara chockförhållanden jämfört med neutralt tillstånd i den neutrala, förutsägbara, oförutsägbara (NPU) hotuppgiften mätt med elektromyografi.
Jämför AD-MDD-gruppen med MDD-gruppen.
|
1-2 timmar efter administrering av placebo en gång, i genomsnitt 1-5 veckor efter inskrivning (placebo kan vara session 1 eller session 2)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Storleken på blodets syresatta nivåberoende (BOLD) svar på hot i AD-MDD jämfört med MDD.
Tidsram: 1-2 timmar efter administrering av placebo en gång, i genomsnitt 1-5 veckor efter inskrivning (placebo kan vara session 1 eller session 2)
|
Storleken på hippocampus-vmPFC-amygdala och periaqueductal grått/insula blod syresatt nivåberoende (BOLD) svar på snabba och långsamma hot jämfört med ett tillstånd utan hot i Flight Initiation Distance (FID) Task, mätt med funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) .
Jämför AD-MDD-gruppen med MDD-gruppen.
|
1-2 timmar efter administrering av placebo en gång, i genomsnitt 1-5 veckor efter inskrivning (placebo kan vara session 1 eller session 2)
|
|
Effekten av Lorazepam på ögonblinkande skrämselstorlek och FET svar på hot vid AD-MDD jämfört med MDD
Tidsram: 1-2 timmar efter administrering av läkemedel i en enda session, efter att både Lorazepam och sessioner har avslutats, i genomsnitt 5 veckor efter inskrivning
|
Jämför effekterna av Lorazepam med placebo (inom patienten) och AD-MDD med MDD (mellan patienten) på omfattningen av ögonblinksvar under hot om förutsägbara och oförutsägbara chocktillstånd jämfört med neutralt tillstånd i NPU-hotuppgiften mätt med EMG. Jämföra effekterna av Lorazepam med placebo (inom patienten) och AD-MDD till MDD (mellan patienten) på storleken av hippocampus-vmPFC-amygdala och periaqueductal grått/insula blod syresatt nivåberoende (BOLD) svar på snabba och långsamma hot jämfört med ett tillstånd utan hot i Flight Initiation Distance Task, mätt med fMRI. |
1-2 timmar efter administrering av läkemedel i en enda session, efter att både Lorazepam och sessioner har avslutats, i genomsnitt 5 veckor efter inskrivning
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Maria Ironside, DPhil, Laureate Institute for Brain Research
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2022-009
- R01MH132565 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .