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Processi e circuiti alla base della sensibilità alla minaccia come bersaglio terapeutico per la comorbilità di ansia e depressione

13 novembre 2023 aggiornato da: Laureate Institute for Brain Research, Inc.

Questo studio meccanicistico utilizza un farmaco anti-ansia e l'imaging cerebrale per studiare il sistema di elaborazione delle minacce e i circuiti cerebrali associati nelle persone con depressione, disturbi d'ansia e comorbidità con depressione e disturbi d'ansia. In un disegno crossover in doppio cieco, controllato con placebo, verranno reclutati fino a 65 individui che avranno una diagnosi di disturbo depressivo maggiore (MDD) e almeno un disturbo d'ansia (AD) (gruppo AD-MDD), fino a 65 partecipanti verranno reclutati avere una diagnosi di MDD e nessuna diagnosi di AD e fino a 65 partecipanti non avranno diagnosi di MDD e una diagnosi di almeno un AD saranno arruolati per partecipare a uno studio in due sessioni per ottenere 150 partecipanti che hanno completato (50 per gruppo). Tutti i partecipanti riceveranno una singola dose di Lorazepam e placebo (ordine randomizzato) assunti per via orale. Dopo la sessione di screening di circa 2,5 ore, i partecipanti completeranno due sessioni sperimentali identiche di circa 5 ore, ciascuna delle quali include una sessione di battito di ciglia di 30 minuti e una sessione di scansione cerebrale con risonanza magnetica funzionale (MRI) di 1 ora. Il tempo totale impiegato nello studio è di circa 10,5 ore.

Le principali domande a cui lo studio cerca di rispondere sono:

  • le persone con comorbidità con depressione e ansia sono diverse da quelle con sola depressione in termini di risposta improvvisa alla minaccia?
  • Le persone con comorbilità di depressione e ansia sono diverse da quelle con sola depressione in termini di attivazione cerebrale in risposta alla minaccia?
  • le persone con depressione e ansia in comorbidità sono diverse da quelle con la sola depressione in termini di risposta ai farmaci per l'ansia?

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo studio meccanicistico sul disturbo depressivo maggiore (MDD), sui disturbi d'ansia (AD) e sulla comorbilità di ansia e depressione (AD-MDD) mira a scomporre la sensibilità alla minaccia in minaccia acuta (AT) e minaccia potenziale (PT). Per determinare se l'AD -MDD mostrano un aumento di PT o AT e come le dinamiche comportamentali delle decisioni di fuga siano maggiormente compromesse nell'AD-MDD. Sulla base di studi precedenti, ipotizziamo che l'AD sia associato a un PT esagerato, mentre il MDD sia associato a una risposta attenuata di ricompensa/salienza. Pertanto, l'AD-MDD può differire dall'AD per AT/salienza attenuati (circuiti del grigio periacqueduttale/insula e Fear-Potentiated Startle [FPS]) e può differire da MDD per l'aumento del PT (ippocampo - corteccia prefrontale ventromediale (vmPFC) - circuiti dipendenti dall'amigdala e spavento potenziato dall'ansia [APS]). Per sondare causalmente questo circuito, manipoleremo l'acido gamma-aminobutirrico (GABA) per dimostrare diverse risposte nel PT tra questi tre gruppi, fornendo ulteriori prove del PT come processo targetizzabile. Questo R01 meccanicistico utilizza una benzodiazepina all'interno di un approccio di medicina sperimentale per modulare causalmente il sistema di elaborazione delle minacce e i circuiti associati in AD-MDD (N = 50), MDD (N = 50) e AD (N = 50). Dopo la sessione di screening di circa 2,5 ore, i partecipanti completeranno due sessioni sperimentali identiche di circa 5 ore, ciascuna delle quali include una sessione di elettromiografia (EMG) di 30 minuti e una sessione di risonanza magnetica funzionale (fMRI) di 1 ora. Il tempo totale impiegato nello studio è di circa 10,5 ore. In un disegno crossover in doppio cieco con placebo, i partecipanti riceveranno una singola dose da 1 mg di Lorazepam/Placebo e completeranno compiti di minaccia che delineano PT/AT durante l'EMG di allarme (compito NPU; shock imprevedibile vs prevedibile) e fMRI (compito FID; lento vs veloce minaccia).

Obiettivi specifici di questo progetto sono:

Obiettivo 1: Determinare le firme EMG dell'elaborazione disregolata delle minacce nell'AD-MDD.

Ipotesi 1 A (H1A): AD-MDD/AD mostrerà una sensibilità PT più elevata (APS maggiore) rispetto a MDD (NPU APS: AD-MDD > MDD; AD > MDD).

Ipotesi 1 B (H1B): AD-MDD/MDD presenterà una sensibilità AT inferiore (FPS inferiore) rispetto ad AD (NPU FPS: AD-MDD < AD; MDD < AD).

Obiettivo 2: Determinare le firme computazionali neurali dell'elaborazione disregolata delle minacce nell'AD-MDD.

Ipotesi 2 A (H2A): AD-MDD e AD mostreranno risposte ippocampali-vmPFC-amigdala più elevate alla minaccia lenta FID (PT) rispetto a MDD (FID lenta: AD-MDD> MDD; AD> MDD).

Ipotesi 2 B (H2B): AD-MDD e MDD mostreranno risposte del grigio periacqueduttale/insula inferiori alla minaccia rapida FID (AT) rispetto ad AD. (FID veloce: AD-MDD <AD; MDD <AD).

Ipotesi 2 C (H2C): le funzioni di utilità per il compito FID mostreranno sia una ricompensa ridotta che una valutazione esagerata della minaccia in AD-MDD, portando a scelte meno ottimali sia di MDD che di AD.

Obiettivo 3: Determinare la rilevanza della comorbilità nella manipolazione GABAergica dei circuiti di minaccia.

Ipotesi 3 A (H3A): nel compito NPU il lorazepam diminuirà l'APS (PT) ma non l'FPS (AT) nell'AD e nell'AD-MDD ma non nell'MDD.

Ipotesi 3 B (H3B): Nel compito FID il lorazepam diminuirà la risposta neurale alla minaccia lenta (PT) ma non veloce (AT) e diminuirà il parametro di valutazione computazionale della minaccia in AD e AD-MDD ma non in MDD.

Significato: questi obiettivi cercano di definire meccanicamente e sondare farmacologicamente la disfunzione del processo e i circuiti mirabili associati unici per AD-MDD e fornire prove che AD-MDD e MDD dovrebbero essere separati nei futuri studi clinici. Ciò informerà anche le strategie di intervento con obiettivi basati su circuiti (ad esempio per i trattamenti di neuromodulazione) per l'AD-MDD, che è un gruppo ampio ma poco servito resistente al trattamento.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

165

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Oklahoma
      • Tulsa, Oklahoma, Stati Uniti, 74136
        • Reclutamento
        • Laureate Institute for Brain Research
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Maria Ironside, DPhil

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

Tutti gli argomenti:

  • Sesso femminile o maschile assegnato alla nascita;
  • Visione/udito normali o corretti in modo normale, altrimenti gli elementi del protocollo potrebbero non essere validi;
  • Fluente madrelingua inglese, in grado di fornire consenso informato scritto

Soggetti MDD e AD-MDD:

  • Attuale episodio depressivo maggiore valutato dal medico a cui è stato somministrato il MINI;
  • Punteggio minimo di 60 sulla scala della depressione del Patient Recorded Outcomes Measurement Information System (PROMIS).

Soggetti AD e AD-MDD:

  • Attuale disturbo d'ansia (disturbo d'ansia generalizzato, disturbo di panico, agorafobia e fobia sociale) valutato dal medico con MINI;
  • Punteggio minimo di 60 sulla scala dell'ansia PROMIS

Criteri di esclusione:

Tutti gli argomenti:

  • Presenta patologie neurologiche (compresi disturbi convulsivi) incontrollate e clinicamente significative: malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, metaboliche, gastrointestinali, urologiche, immunologiche, endocrine o disturbi psichiatrici o altre anomalie, che possono influire sulla capacità del soggetto di partecipare o potenzialmente confondere i risultati dello studio;
  • Indice di massa corporea riportato (BMI) > 40;
  • Storia di lesione cerebrale traumatica moderata o grave (TBI), valutata mediante un questionario TBI;
  • Storia di disturbi alimentari o disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, disturbo bipolare o qualsiasi segno di psicosi;
  • Diagnosi attuale di disturbo da stress post-traumatico (PTSD) (sebbene sia consentita una storia di trauma);
  • Uso attuale di farmaci con effetti importanti sulla funzione cerebrale o sulla risposta emodinamica della fMRI (ad esempio, metilfenidato, acetazolamide, assunzione eccessiva di caffeina > 1000 mg/giorno) seguendo un elenco iniziale compilato dal Laureate Institute for Brain Research (LIBR) ma valutato anche su caso per caso. Individui che stanno attualmente assumendo farmaci [antidepressivi come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (TCA), inibitori della ricaptazione della serotonina e norepinefrina (SNRI) e bupropione] e che non hanno subito modifiche della dose o del farmaco nelle ultime 6 settimane potranno partecipare;
  • Uso attuale di benzodiazepine;
  • Disturbo attuale da uso di sostanze da moderato a grave, definito come 5 o più sintomi dei criteri per Disturbo da uso di sostanze secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM 5);
  • Intossicazione da droghe o alcol [basata su test tossicologico delle urine positivo (UTOX) o test dell'etilometro allo screening] o segnalata astinenza da alcol/droghe;
  • Ha un rischio di suicidio secondo il giudizio clinico dello sperimentatore o secondo la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), il soggetto ottiene un punteggio "sì" agli item 4 o 5 nella sezione Ideazione suicidaria con riferimento a un periodo di 30 giorni prima allo Screening/Baseline oppure il soggetto ha avuto uno o più tentativi di suicidio con riferimento ad un periodo di 2 anni prima dello Screening;
  • Controindicazioni alla risonanza magnetica;
  • È incinta o in allattamento o intende rimanere incinta prima, durante o entro 12 settimane dalla partecipazione a questo studio; o l'intenzione di donare ovuli durante questo periodo di tempo;
  • Qualsiasi soggetto giudicato inappropriato dallo sperimentatore per lo studio.

Argomenti MDD:

  • Disturbo d'ansia attuale (valutato mediante MINI) o passato (auto-riferito);
  • Punteggio > 60 sulla scala dell'ansia PROMIS

Soggetti AD:

  • Episodio depressivo maggiore attuale (valutato mediante MINI) o passato (auto-riferito);
  • Punteggio > 55 sulla scala PROMIS della depressione

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Lorazepam
I partecipanti riceveranno una singola dose da 1 mg di Lorazepam, da assumere per via orale sotto la supervisione di un infermiere registrato (RN)
Droga: Lorazepam
1 mg di Lorazepam sarà preparato dalla farmacia (Barnes, Tulsa) sotto forma di capsule
Altri nomi:
  • Ativan
  • Lorazepam intensivo
Comparatore placebo: Placebo
I partecipanti riceveranno una singola dose di placebo, da assumere per via orale sotto la supervisione dell'RN
Altro: Placebo
il placebo sarà preparato dalla farmacia (Barnes, Tulsa) sotto forma di capsule

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
L'entità dello spavento del battito degli occhi è minacciata nell'AD-MDD rispetto al MDD.
Lasso di tempo: 1-2 ore dopo la somministrazione di placebo in una singola sessione, in media 1-5 settimane dopo l'arruolamento (il placebo potrebbe essere la sessione 1 o la sessione 2)
Differenza nell'entità della risposta di allarme del battito degli occhi sotto la minaccia di condizioni di shock prevedibili e imprevedibili rispetto alla condizione neutra nell'attività di minaccia neutra, prevedibile, imprevedibile (NPU) misurata con l'elettromiografia. Confronto tra il gruppo AD-MDD e il gruppo MDD.
1-2 ore dopo la somministrazione di placebo in una singola sessione, in media 1-5 settimane dopo l'arruolamento (il placebo potrebbe essere la sessione 1 o la sessione 2)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Entità della risposta dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (BOLD) alla minaccia nell'AD-MDD rispetto all'MDD.
Lasso di tempo: 1-2 ore dopo la somministrazione di placebo in una singola sessione, in media 1-5 settimane dopo l'arruolamento (il placebo potrebbe essere la sessione 1 o la sessione 2)
Entità delle risposte dell'ippocampo-vmPFC-amigdala e del grigio periacqueduttale/insula dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (BOLD) alla minaccia rapida e lenta rispetto a una condizione di assenza di minaccia nell'attività FID (Flight Initiation Distance), misurata con risonanza magnetica funzionale (fMRI) . Confronto tra il gruppo AD-MDD e il gruppo MDD.
1-2 ore dopo la somministrazione di placebo in una singola sessione, in media 1-5 settimane dopo l'arruolamento (il placebo potrebbe essere la sessione 1 o la sessione 2)
L'effetto del Lorazepam sull'entità dello spavento del battito degli occhi e sulla risposta BOLD alla minaccia nell'AD-MDD rispetto al MDD
Lasso di tempo: 1-2 ore dopo la somministrazione del farmaco in una singola sessione, dopo che sia il Lorazepam che le sessioni sono stati completati, in media 5 settimane dopo l'arruolamento

Confrontando gli effetti del Lorazepam con il placebo (all'interno del soggetto) e dell'AD-MDD con l'MDD (tra i soggetti) sull'entità della risposta di trasalimento del battito di ciglia sotto la minaccia di condizioni di shock prevedibili e imprevedibili rispetto alla condizione neutra nell'attività di minaccia NPU misurata con EMG.

Confrontando gli effetti del lorazepam con il placebo (all'interno del soggetto) e dell'AD-MDD con l'MDD (tra i soggetti) sull'entità delle risposte dell'ippocampo-vmPFC-amigdala e del grigio periacqueduttale/insula sangue ossigenato livello dipendente (BOLD) alla minaccia rapida e lenta rispetto a una condizione di assenza di pericolo nel compito di distanza di inizio volo, misurata con fMRI.
1-2 ore dopo la somministrazione del farmaco in una singola sessione, dopo che sia il Lorazepam che le sessioni sono stati completati, in media 5 settimane dopo l'arruolamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Laureate Institute for Brain Research, Inc.

Collaboratori

National Institute of Mental Health (NIMH)
California Institute of Technology

Investigatori

  • Investigatore principale: Maria Ironside, DPhil, Laureate Institute for Brain Research

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

8 novembre 2023

Completamento primario (Stimato)

30 aprile 2027

Completamento dello studio (Stimato)

30 aprile 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 luglio 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 agosto 2023

Primo Inserito (Effettivo)

22 agosto 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

15 novembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 novembre 2023

Ultimo verificato

1 novembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2022-009
  • R01MH132565 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

Sì

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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