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Prozesse und Schaltkreise, die der Bedrohungssensitivität als Behandlungsziel für komorbide Angstzustände und Depressionen zugrunde liegen

13. November 2023 aktualisiert von: Laureate Institute for Brain Research, Inc.

Diese mechanistische Studie verwendet ein Anti-Angst-Medikament und Bildgebung des Gehirns, um das Bedrohungsverarbeitungssystem und die damit verbundenen Gehirnschaltkreise bei Menschen mit Depressionen, Angststörungen und komorbiden Depressionen und Angststörungen zu untersuchen. In einem doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Design werden bis zu 65 Personen rekrutiert, bei denen eine schwere depressive Störung (MDD) und mindestens eine Angststörung (AD) (AD-MDD-Gruppe) diagnostiziert wird, also bis zu 65 Teilnehmer eine MDD-Diagnose und keine AD-Diagnose haben und bis zu 65 Teilnehmer keine MDD-Diagnose haben und mindestens eine AD-Diagnose haben, werden für die Teilnahme an einer Studie mit zwei Sitzungen eingeschrieben, um 150 Absolventen (50 pro Gruppe) zu erhalten. Alle Teilnehmer erhalten eine Einzeldosis Lorazepam und Placebo (Reihenfolge randomisiert) oral eingenommen. Nach der ca. 2,5-stündigen Screening-Sitzung absolvieren die Teilnehmer zwei identische ca. 5-stündige experimentelle Sitzungen, die jeweils eine 30-minütige Eyeblink-Startle-Sitzung und eine einstündige funktionelle Magnetresonanztomographie (MRT)-Gehirnscan-Sitzung umfassen. Die Gesamtdauer der Studie beträgt ca. 10,5 Stunden.

Die Hauptfragen, die die Studie beantworten soll, sind:

  • Unterscheiden sich Menschen mit komorbiden Depressionen und Angstzuständen von Menschen mit alleiniger Depression hinsichtlich ihrer augenzwinkernden, erschreckenden Reaktion auf Bedrohung?
  • Unterscheiden sich Menschen mit komorbiden Depressionen und Angstzuständen in Bezug auf die Aktivierung ihres Gehirns als Reaktion auf eine Bedrohung von Menschen mit einer reinen Depression?
  • Unterscheiden sich Menschen mit komorbiden Depressionen und Angstzuständen hinsichtlich ihrer Reaktionen auf Angstmedikamente von denen mit alleiniger Depression?

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese mechanistische Studie zu Major Depression (MDD), Angststörungen (AD) und komorbider Angst und Depression (AD-MDD) zielt darauf ab, die Bedrohungssensitivität in akute Bedrohung (AT) und potenzielle Bedrohung (PT) zu unterteilen. Eine gut validierte Startle-Aufgabe (Neutral-, Vorhersagbar-, Unvorhersehbar- oder NPU-Bedrohungsaufgabe) und eine hochmoderne rechnergestützte funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)-Untersuchung von Raubtierfluchtentscheidungen (Flight Initiation Distance oder FID-Aufgabe) werden verwendet, um zu bestimmen, ob AD -MDD zeigen erhöhte PT oder AT und wie die Verhaltensdynamik von Fluchtentscheidungen bei AD-MDD am stärksten beeinträchtigt ist. Basierend auf früheren Studien gehen wir davon aus, dass AD mit einer übertriebenen PT verbunden ist, während MDD mit einer abgeschwächten Belohnungs-/Ausprägungsreaktion verbunden ist. Daher kann sich AD-MDD von AD durch abgestumpfte AT/Salienz (periaquäduktale Grau-/Insula-Schaltkreise und Fear-Potentiated Startle [FPS]) unterscheiden und kann sich von MDD durch erhöhte PT (Hippocampus – ventromedialer präfrontaler Kortex (vmPFC) – Amygdala-abhängige Schaltkreise) unterscheiden und Anxiety-Potentiated Startle [APS]). Um diesen Schaltkreis kausal zu untersuchen, werden wir Gamma-Aminobuttersäure (GABA) manipulieren, um unterschiedliche Reaktionen bei PT zwischen diesen drei Gruppen zu zeigen und so weitere Beweise dafür zu liefern, dass PT ein zielgerichteter Prozess ist. Dieser mechanistische R01 nutzt ein Benzodiazepin im Rahmen eines experimentellen medizinischen Ansatzes, um das Bedrohungsverarbeitungssystem und die damit verbundenen Schaltkreise bei AD-MDD (N=50), MDD (N=50) und AD (N=50) kausal zu modulieren. Nach der ca. 2,5-stündigen Screening-Sitzung absolvieren die Teilnehmer zwei identische ca. 5-stündige experimentelle Sitzungen, die jeweils eine 30-minütige Elektromyographie-Sitzung (EMG) und eine einstündige funktionelle Magnetresonanztomographie-Sitzung (fMRT) umfassen. Die Gesamtdauer der Studie beträgt ca. 10,5 Stunden. In einem doppelblinden Placebo-Crossover-Design erhalten die Teilnehmer eine Einzeldosis von 1 mg Lorazepam/Placebo und führen Bedrohungsaufgaben durch, die PT/AT während des Schock-EMG (NPU-Aufgabe; unvorhersehbarer vs. vorhersehbarer Schock) und des fMRT (FID-Aufgabe; langsam vs. schnell) abgrenzen Gefahr).

Konkrete Ziele dieses Projekts sind:

Ziel 1: Bestimmen Sie EMG-Signaturen einer fehlregulierten Bedrohungsverarbeitung bei AD-MDD.

Hypothese 1 A (H1A): AD-MDD/AD weist eine höhere PT-Empfindlichkeit (größeres APS) als MDD auf (NPU APS: AD-MDD > MDD; AD > MDD).

Hypothese 1 B (H1B): AD-MDD/MDD weist eine geringere AT-Empfindlichkeit (kleinere FPS) als AD auf (NPU FPS: AD-MDD < AD; MDD < AD).

Ziel 2: Bestimmen Sie neuronale Rechensignaturen einer fehlregulierten Bedrohungsverarbeitung bei AD-MDD.

Hypothese 2 A (H2A): AD-MDD und AD zeigen stärkere Hippocampus-vmPFC-Amygdala-Reaktionen auf langsame FID-Bedrohung (PT) als MDD (langsames FID: AD-MDD > MDD; AD > MDD).

Hypothese 2 B (H2B): AD-MDD und MDD zeigen geringere periaquäduktale Grau-/Insula-Reaktionen auf FID Fast Threat (AT) als AD. (FID schnell: AD-MDD < AD; MDD < AD).

Hypothese 2 C (H2C): Hilfsfunktionen für die FID-Aufgabe zeigen bei AD-MDD sowohl eine abgeschwächte Belohnung als auch eine übertriebene Bedrohungsbewertung, was zu weniger optimalen Entscheidungen als bei MDD und AD führt.

Ziel 3: Bestimmen Sie die Relevanz der Komorbidität für die GABAerge Manipulation von Bedrohungsschaltkreisen.

Hypothese 3 A (H3A): In der NPU-Aufgabe senkt Lorazepam APS (PT), aber nicht FPS (AT) bei AD und AD-MDD, aber nicht bei MDD.

Hypothese 3 B (H3B): In der FID-Aufgabe verringert Lorazepam die neuronale Reaktion auf langsame (PT), aber nicht schnelle (AT) Bedrohungen und verringert den rechnerischen Bedrohungsbewertungsparameter bei AD und AD-MDD, jedoch nicht bei MDD.

Bedeutung: Diese Ziele zielen darauf ab, Prozessstörungen und damit verbundene zielgerichtete Schaltkreise, die nur bei AD-MDD auftreten, mechanistisch zu definieren und pharmakologisch zu untersuchen und Beweise dafür zu liefern, dass AD-MDD und MDD in zukünftigen klinischen Studien getrennt werden sollten. Dies wird auch Interventionsstrategien mit kreislaufbasierten Zielen (z. B. für Neuromodulationsbehandlungen) bei AD-MDD beeinflussen, einer großen, aber unterversorgten behandlungsresistenten Gruppe.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

165

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Oklahoma
      • Tulsa, Oklahoma, Vereinigte Staaten, 74136
        • Rekrutierung
        • Laureate Institute for Brain Research
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Maria Ironside, DPhil

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

  • Bei der Geburt zugewiesenes weibliches oder männliches Geschlecht;
  • Normales oder auf normales Sehen/Hören korrigiertes Seh-/Hörvermögen, da Protokollelemente andernfalls möglicherweise nicht gültig sind;
  • Er spricht fließend Englisch und ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

MDD- und AD-MDD-Fächer:

  • Aktuelle depressive Episode, beurteilt durch einen vom Arzt verabreichten MINI;
  • Mindestpunktzahl 60 auf der Depressionsskala des Patient Recorded Outcomes Measurement Information System (PROMIS).

AD- und AD-MDD-Fächer:

  • Aktuelle Angststörung (generalisierte Angststörung, Panikstörung, Agoraphobie und soziale Phobie), beurteilt durch einen vom Arzt verabreichten MINI;
  • Mindestpunktzahl 60 auf der PROMIS-Angstskala

Ausschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

  • Hat unkontrollierte, klinisch signifikante neurologische Erkrankungen (einschließlich Anfallsleiden): Herz-Kreislauf-, Lungen-, Leber-, Nieren-, Stoffwechsel-, Magen-Darm-, urologische, immunologische, endokrine Erkrankungen oder psychiatrische Störungen oder andere Anomalien, die die Teilnahmefähigkeit des Probanden beeinträchtigen können oder möglicherweise die Studienergebnisse verfälschen;
  • Gemeldeter Body-Mass-Index (BMI) > 40;
  • Anamnese einer mittelschweren oder schweren traumatischen Hirnverletzung (TBI), ermittelt anhand eines TBI-Fragebogens;
  • Vorgeschichte von Essstörungen oder Zwangsstörungen, Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, bipolarer Störung oder Anzeichen einer Psychose;
  • Aktuelle Diagnose einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) (obwohl die Vorgeschichte eines Traumas zulässig ist);
  • Derzeitige Einnahme von Medikamenten mit erheblichen Auswirkungen auf die Gehirnfunktion oder die hämodynamische fMRI-Reaktion (z. B. Methylphenidat, Acetazolamid, übermäßige Koffeinaufnahme > 1000 mg/Tag) gemäß einer ersten Liste, die vom Laureate Institute for Brain Research (LIBR) zusammengestellt, aber auch bewertet wurde von Fall zu Fall. Personen, die derzeit Medikamente einnehmen [Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), trizyklische Antidepressiva (TCAs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Bupropion] und die in den letzten 6 Wochen keine Dosis- oder Medikamentenänderungen vorgenommen haben wird zur Teilnahme zugelassen;
  • Aktueller Benzodiazepinkonsum;
  • Mittelschwere bis schwere aktuelle Substanzgebrauchsstörung, definiert als 5 oder mehr Symptome der Kriterien für Substanzgebrauchsstörung gemäß dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM 5);
  • Drogen- oder Alkoholvergiftung [basierend auf positiver Urintoxikologie (UTOX) oder Alkoholtest am Bildschirm] oder gemeldeter Alkohol-/Drogenentzug;
  • Besteht gemäß der klinischen Beurteilung des Prüfarztes oder gemäß der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ein Suizidrisiko, punktet der Proband mit „Ja“ bei den Punkten 4 oder 5 im Abschnitt „Suizidgedanken“, bezogen auf einen Zeitraum von 30 Tagen davor bis zum Screening/Baseline oder das Subjekt hatte einen oder mehrere Selbstmordversuche in Bezug auf einen Zeitraum von 2 Jahren vor dem Screening;
  • MRT-Kontraindikationen;
  • vor, während oder innerhalb von 12 Wochen nach der Teilnahme an dieser Studie schwanger ist oder stillt oder beabsichtigt, schwanger zu werden; oder beabsichtigen, während dieses Zeitraums Eizellen zu spenden;
  • Jeder Proband, der vom Prüfer als für die Studie ungeeignet erachtet wird.

MDD-Fächer:

  • Aktuelle (durch MINI beurteilt) oder frühere (selbstberichtete) Angststörung;
  • Wert von > 60 auf der PROMIS-Angstskala

AD-Fächer:

  • Aktuelle (durch MINI ermittelte) oder vergangene (selbstberichtete) depressive Episode;
  • Wert von > 55 auf der PROMIS-Depressionsskala

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Lorazepam
Die Teilnehmer erhalten eine Einzeldosis von 1 mg Lorazepam, die unter Aufsicht einer ausgebildeten Krankenschwester (RN) oral eingenommen wird
Arzneimittel: Lorazepam
1 mg Lorazepam wird in einer Apotheke (Barnes, Tulsa) in Kapselform hergestellt
Andere Namen:
  • Ativan
  • Lorazepam Intensol
Placebo-Komparator: Placebo
Die Teilnehmer erhalten eine Einzeldosis Placebo, die unter Aufsicht des RN oral eingenommen wird
Sonstiges: Placebo
Placebo wird von einer Apotheke (Barnes, Tulsa) in Kapselform hergestellt

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Das Ausmaß des Augenblinzelns ist bei AD-MDD im Vergleich zu MDD gefährdet.
Zeitfenster: 1–2 Stunden nach der Verabreichung des Placebos in einer einzigen Sitzung, durchschnittlich 1–5 Wochen nach der Einschreibung (Placebo kann Sitzung 1 oder Sitzung 2 sein)
Unterschied in der Stärke der Augenzwinker-Erschreckungsreaktion unter der Bedrohung durch vorhersehbare und unvorhersehbare Schockbedingungen im Vergleich zum neutralen Zustand in der neutralen, vorhersehbaren, unvorhersehbaren (NPU) Bedrohungsaufgabe, gemessen mit Elektromyographie. Vergleich der AD-MDD-Gruppe mit der MDD-Gruppe.
1–2 Stunden nach der Verabreichung des Placebos in einer einzigen Sitzung, durchschnittlich 1–5 Wochen nach der Einschreibung (Placebo kann Sitzung 1 oder Sitzung 2 sein)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ausmaß der vom Blutsauerstoffgehalt abhängigen (BOLD) Reaktion auf Bedrohung bei AD-MDD im Vergleich zu MDD.
Zeitfenster: 1–2 Stunden nach der Verabreichung des Placebos in einer einzigen Sitzung, durchschnittlich 1–5 Wochen nach der Einschreibung (Placebo kann Sitzung 1 oder Sitzung 2 sein)
Ausmaß der Hippocampus-vmPFC-Amygdala- und periaquäduktalen Grau-/Insula-Blutsauerstoffspiegel-abhängigen (BOLD) Reaktionen auf schnelle und langsame Bedrohung im Vergleich zu einem Zustand ohne Bedrohung in der Flight Initiation Distance (FID)-Aufgabe, gemessen mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) . Vergleich der AD-MDD-Gruppe mit der MDD-Gruppe.
1–2 Stunden nach der Verabreichung des Placebos in einer einzigen Sitzung, durchschnittlich 1–5 Wochen nach der Einschreibung (Placebo kann Sitzung 1 oder Sitzung 2 sein)
Die Wirkung von Lorazepam auf die Stärke des Augenzwinkerns und die BOLD-Reaktion auf Bedrohung bei AD-MDD im Vergleich zu MDD
Zeitfenster: 1-2 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments in einer einzigen Sitzung, nachdem sowohl Lorazepam als auch die Sitzungen abgeschlossen sind, durchschnittlich 5 Wochen nach der Einschreibung

Vergleich der Wirkungen von Lorazepam mit Placebo (innerhalb des Probanden) und AD-MDD mit MDD (zwischen Probanden) auf das Ausmaß der Augenzwinker-Schreckreaktion bei der Bedrohung durch vorhersehbare und unvorhersehbare Schockbedingungen im Vergleich zum neutralen Zustand in der NPU-Bedrohungsaufgabe, gemessen mit EMG.

Vergleich der Wirkungen von Lorazepam mit Placebo (innerhalb der Probanden) und AD-MDD mit MDD (zwischen Probanden) auf das Ausmaß der Hippocampus-vmPFC-Amygdala- und periaquäduktalen Grau-/Insula-Blutsauerstoffspiegel-abhängigen (BOLD) Reaktionen auf schnelle und langsame Bedrohung im Vergleich zu ein Zustand ohne Bedrohung im Flight Initiation Distance Task, gemessen mit fMRT.
1-2 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments in einer einzigen Sitzung, nachdem sowohl Lorazepam als auch die Sitzungen abgeschlossen sind, durchschnittlich 5 Wochen nach der Einschreibung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Laureate Institute for Brain Research, Inc.

Mitarbeiter

National Institute of Mental Health (NIMH)
California Institute of Technology

Ermittler

  • Hauptermittler: Maria Ironside, DPhil, Laureate Institute for Brain Research

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. November 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

30. April 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

30. April 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Juli 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. August 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

22. August 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. November 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. November 2023

Zuletzt verifiziert

1. November 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2022-009
  • R01MH132565 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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