Processen en circuits die ten grondslag liggen aan bedreigingsgevoeligheid als behandeldoel voor comorbide angst en depressie
Deze mechanistische studie gebruikt een angstremmend medicijn en beeldvorming van de hersenen om het dreigingsverwerkingssysteem en de bijbehorende hersencircuits te bestuderen bij mensen met depressie, angststoornissen en comorbide depressie en angststoornissen. In een dubbelblind, placebogecontroleerd cross-overontwerp zullen maximaal 65 personen worden gerekruteerd met een diagnose van depressieve stoornis (MDD) en ten minste één angststoornis (AD) (AD-MDD-groep), maximaal 65 deelnemers zullen een diagnose van MDD hebben en geen diagnose van een AD en maximaal 65 deelnemers zullen geen diagnose van MDD hebben en een diagnose van ten minste één AD zullen worden ingeschreven om deel te nemen aan een studie van twee sessies om 150 completers te verkrijgen (50 per groep). Alle deelnemers krijgen een enkele dosis Lorazepam en placebo (gerandomiseerde volgorde) oraal ingenomen. Na de screeningsessie van ~ 2,5 uur zullen de deelnemers twee identieke experimentele sessies van ~ 5 uur voltooien, die elk een 30 minuten durende eyeblink schriksessie en een 1 uur durende functionele magnetische resonantie beeldvorming (MRI) hersenscansessie bevatten. De totale tijd die met het onderzoek gemoeid is, bedraagt ongeveer 10,5 uur.
De belangrijkste vragen die het onderzoek probeert te beantwoorden zijn:
- Zijn mensen met comorbide depressie en angst anders dan mensen met alleen een depressie wat betreft hun schrikreactie op dreiging?
- Zijn mensen met comorbide depressie en angst anders dan mensen met alleen een depressie wat betreft hun hersenactivatie als reactie op dreiging?
- Zijn mensen met comorbide depressie en angst anders dan mensen met alleen een depressie wat betreft hun reacties op angstmedicijnen?
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Deze mechanistische studie van depressieve stoornissen (MDD), angststoornissen (AD) en comorbide angst en depressie (AD-MDD) heeft tot doel de dreigingsgevoeligheid op te splitsen in acute dreiging (AT) en potentiële dreiging (PT). Een goed gevalideerde schriktaak (neutrale, voorspelbare, onvoorspelbare of NPU-bedreigingstaak) en een baanbrekende computationele functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) onderzoek naar ontsnappingsbeslissingen van roofdieren (vluchtinitiatieafstand of FID-taak) zullen worden gebruikt om te bepalen of AD -MDD laten een verhoogde PT of AT zien en hoe de gedragsdynamiek van ontsnappingsbeslissingen het meest wordt aangetast bij AD-MDD. Op basis van eerdere onderzoeken veronderstellen we dat AD geassocieerd is met overdreven PT, terwijl MDD geassocieerd is met afgestompte beloning/salience-reacties. AD-MDD kan dus verschillen van AD door afgestompte AT/salience (periaqueductale grijze/insula-circuits en Fear-Potentiated Startle [FPS]) en kan verschillen van MDD door verhoogde PT (hippocampus - ventromediale prefrontale cortex (vmPFC) - amygdala-afhankelijke circuits en door angst versterkte schrikreacties [APS]). Om dit circuit causaal te onderzoeken, zullen we gamma-aminoboterzuur (GABA) manipuleren om verschillende reacties in PT tussen deze drie groepen aan te tonen, wat verder bewijs levert voor PT als een doelgericht proces. Deze mechanistische R01 maakt gebruik van een benzodiazepine binnen een experimentele geneeskundebenadering om het dreigingsverwerkingssysteem en de bijbehorende circuits in AD-MDD (N=50), MDD (N=50) en AD (N=50) causaal te moduleren. Na de screeningsessie van ~2,5 uur voltooien de deelnemers twee identieke experimentele sessies van ~5 uur, die elk een elektromyografie (EMG)-sessie van 30 minuten en een functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI)-sessie van 1 uur omvatten. De totale tijd die met het onderzoek gemoeid is, bedraagt ongeveer 10,5 uur. In een dubbelblind placebo-crossover-ontwerp ontvangen deelnemers een enkele dosis Lorazepam/Placebo van 1 mg en voltooien ze dreigingstaken die PT/AT afbakenen tijdens schrik-EMG (NPU-taak; onvoorspelbare versus voorspelbare shock) en fMRI (FID-taak; langzaam versus snel). bedreiging).
Specifieke doelstellingen van dit project zijn:
Doel 1: EMG-signaturen bepalen van ontregelde dreigingsverwerking in AD-MDD.
Hypothese 1A (H1A): AD-MDD/AD zal een hogere PT-gevoeligheid (grotere APS) vertonen dan MDD (NPU APS: AD-MDD > MDD; AD > MDD).
Hypothese 1B (H1B): AD-MDD/MDD zal een lagere AT-gevoeligheid vertonen (kleinere FPS) dan AD (NPU FPS: AD-MDD < AD; MDD < AD).
Doel 2: Bepalen van neurale computationele kenmerken van ontregelde dreigingsverwerking in AD-MDD.
Hypothese 2A (H2A): AD-MDD en AD zullen hogere hippocampale-vmPFC-amygdala-reacties op FID slow threat (PT) vertonen dan MDD (FID slow: AD-MDD > MDD; AD > MDD).
Hypothese 2B (H2B): AD-MDD en MDD zullen lagere periaqueductale grijs/insula-reacties op snelle FID-dreiging (AT) vertonen dan AD. (FID snel: AD-MDD < AD; MDD < AD).
Hypothese 2 C (H2C): Nutsfuncties voor de FID-taak zullen zowel een afgezwakte beloning als een overdreven waardering van de bedreiging laten zien in AD-MDD, wat leidt tot minder optimale keuzes dan zowel MDD als AD.
Doel 3: Bepalen van de relevantie van comorbiditeit voor GABAergische manipulatie van dreigingscircuits.
Hypothese 3 A (H3A): In de NPU-taak zal Lorazepam de APS (PT) verlagen, maar niet de FPS (AT) in AD en AD-MDD maar niet MDD.
Hypothese 3B (H3B): In de FID-taak zal Lorazepam de neurale respons op langzame (PT) maar niet snelle (AT) dreiging verminderen en de computationele dreigingswaarderingsparameter verlagen in AD en AD-MDD, maar niet in MDD.
Betekenis: Deze doelstellingen zijn gericht op het mechanistisch definiëren en farmacologisch onderzoeken van procesdisfunctie en bijbehorende richtbare circuits die uniek zijn voor AD-MDD en het bewijs leveren dat AD-MDD en MDD gescheiden moeten worden in toekomstige klinische onderzoeken. Dit zal ook interventiestrategieën met op circuits gebaseerde doelen (bijvoorbeeld voor neuromodulatiebehandelingen) informeren voor AD-MDD, een grote maar onderbehandelde behandelingsresistente groep.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Maria Ironside, DPhil
- Telefoonnummer: 16174175065
- E-mail: mironside@laureateinstitute.org
Studie Locaties
-
-
Oklahoma
-
Tulsa, Oklahoma, Verenigde Staten, 74136
- Werving
- Laureate Institute for Brain Research
-
Contact:
- Maria A Ironside, DPhil
- Telefoonnummer: 617-417-5065
- E-mail: mironside@laureateinstitute.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Maria Ironside, DPhil
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Alle onderwerpen:
- Vrouwelijk of mannelijk geslacht toegewezen bij de geboorte;
- Normaal of gecorrigeerd naar normaal zicht/gehoor, aangezien protocolelementen anders mogelijk niet geldig zijn;
- Vloeiende Engelse spreker, in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
MDD- en AD-MDD-onderwerpen:
- Huidige depressieve episode beoordeeld door een arts die MINI heeft toegediend;
- Minimale score van 60 op de Depressieschaal van het Patient Recorded Outcomes Measurement Information System (PROMIS).
AD- en AD-MDD-onderwerpen:
- Huidige angststoornis (gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis, agorafobie en sociale fobie), beoordeeld door een arts toegediend MINI;
- Minimale score van 60 op de PROMIS-angstschaal
Uitsluitingscriteria:
Alle onderwerpen:
- Heeft ongecontroleerde, klinisch significante neurologische aandoeningen (waaronder convulsies): cardiovasculaire, long-, lever-, nier-, metabolische, gastro-intestinale, urologische, immunologische, endocriene ziekten of psychiatrische stoornissen, of andere afwijkingen, die van invloed kunnen zijn op het vermogen van de patiënt om deel te nemen of mogelijk de studieresultaten verwarren;
- Gerapporteerde body mass index (BMI) > 40;
- Geschiedenis van matig of ernstig traumatisch hersenletsel (TBI), zoals beoordeeld aan de hand van een TBI-vragenlijst;
- Voorgeschiedenis van een eetstoornis of obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, schizo-affectieve stoornis, bipolaire stoornis of enig teken van psychose;
- Huidige diagnose van posttraumatische stressstoornis (PTSD) (hoewel een geschiedenis van trauma is toegestaan);
- Huidig gebruik van medicijnen met grote effecten op de hersenfunctie of de fMRI-hemodynamische respons (bijv. methylfenidaat, acetazolamide, overmatige cafeïne-inname > 1000 mg/dag) volgens een initiële lijst samengesteld door het Laureate Institute for Brain Research (LIBR), maar ook beoordeeld op basis van van geval tot geval. Personen die momenteel medicijnen gebruiken [antidepressiva zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), tricyclische antidepressiva (TCA's), serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) en bupropion] en die de afgelopen 6 weken geen dosis- of medicatieveranderingen hebben ondergaan zal mogen deelnemen;
- Huidig benzodiazepinegebruik;
- Matige tot ernstige huidige stoornis in middelengebruik, gedefinieerd als 5 of meer symptomen van de criteria voor stoornis in middelengebruik volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM 5);
- Drugs- of alcoholintoxicatie [gebaseerd op positieve urinetoxicologie (UTOX) of blaastest op scherm] of gerapporteerde alcohol-/drugsontwenning;
- Heeft een risico op zelfmoord volgens het klinische oordeel van de onderzoeker of volgens de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), scoort de proefpersoon 'ja' op item 4 of 5 in de sectie Suïcidale ideatie, verwijzend naar een periode van 30 dagen eerder aan Screening/Baseline of de proefpersoon heeft één of meer zelfmoordpogingen gehad met betrekking tot een periode van 2 jaar voorafgaand aan de Screening;
- MRI-contra-indicaties;
- Zwanger bent, borstvoeding geeft of van plan bent zwanger te worden vóór, tijdens of binnen 12 weken na deelname aan dit onderzoek; of van plan bent om gedurende deze periode eicellen te doneren;
- Elk onderwerp dat door de onderzoeker als ongeschikt voor het onderzoek wordt beschouwd.
MDD-onderwerpen:
- Huidige (beoordeeld door MINI) of vroegere (zelfgerapporteerde) angststoornis;
- Score van > 60 op de PROMIS-angstschaal
AD-onderwerpen:
- Huidige (beoordeeld door MINI) of vroegere (zelfgerapporteerde) depressieve episode;
- Score van > 55 op de PROMIS-depressieschaal
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Lorazepam
Deelnemers ontvangen een enkele dosis Lorazepam van 1 mg, die oraal moet worden ingenomen onder toezicht van een geregistreerde verpleegkundige (RN).
|
1 mg Lorazepam wordt in capsulevorm door de apotheek (Barnes, Tulsa) bereid
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Deelnemers krijgen een enkele dosis placebo, die oraal moet worden ingenomen onder toezicht van de RN
|
placebo zal door de apotheek (Barnes, Tulsa) in capsulevorm worden bereid
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Oogknipperende schrikgrootte wordt bedreigd bij AD-MDD vergeleken met MDD.
Tijdsspanne: 1-2 uur na toediening van placebo in één sessie, gemiddeld 1-5 weken na inschrijving (placebo kan sessie 1 of sessie 2 zijn)
|
Verschil in omvang van de schrikreactie met de ogen knipperen onder dreiging van voorspelbare en onvoorspelbare schokomstandigheden vergeleken met de neutrale toestand in de Neutral, Predictable, Unpredictable (NPU) Threat Task gemeten met elektromyografie.
De AD-MDD-groep vergelijken met de MDD-groep.
|
1-2 uur na toediening van placebo in één sessie, gemiddeld 1-5 weken na inschrijving (placebo kan sessie 1 of sessie 2 zijn)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Omvang van bloedoxygenatieniveau-afhankelijke (BOLD) reactie op dreiging bij AD-MDD in vergelijking met MDD.
Tijdsspanne: 1-2 uur na toediening van placebo in één sessie, gemiddeld 1-5 weken na inschrijving (placebo kan sessie 1 of sessie 2 zijn)
|
Omvang van de hippocampus-vmPFC-amygdala en periaqueductale grijze/insula bloed-geoxygeneerde niveau-afhankelijke (BOLD) reacties op snelle en langzame dreiging vergeleken met een toestand zonder bedreiging in de Flight Initiation Distance (FID)-taak, gemeten met functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) .
De AD-MDD-groep vergelijken met de MDD-groep.
|
1-2 uur na toediening van placebo in één sessie, gemiddeld 1-5 weken na inschrijving (placebo kan sessie 1 of sessie 2 zijn)
|
|
Het effect van Lorazepam op de grootte van de oogknipperingen en de BOLD-reactie op dreiging bij AD-MDD in vergelijking met MDD
Tijdsspanne: 1-2 uur na toediening van het geneesmiddel in een enkele sessie, nadat zowel Lorazepam als de sessies zijn voltooid, gemiddeld 5 weken na inschrijving
|
Vergelijking van de effecten van Lorazepam met placebo (binnen proefpersoon) en AD-MDD met MDD (tussen proefpersoon) op de omvang van oogknipperende schrikreactie onder dreiging van voorspelbare en onvoorspelbare schokomstandigheden in vergelijking met neutrale toestand in de NPU Threat Task gemeten met EMG. Vergelijking van de effecten van Lorazepam met placebo (binnen proefpersonen) en AD-MDD met MDD (tussen proefpersonen) op de omvang van hippocampale-vmPFC-amygdala en periaqueductale grijze/insula bloed-geoxygeneerde niveau-afhankelijke (BOLD) reacties op snelle en langzame dreiging vergeleken met een toestand zonder bedreiging in de Flight Initiation Distance Task, gemeten met fMRI. |
1-2 uur na toediening van het geneesmiddel in een enkele sessie, nadat zowel Lorazepam als de sessies zijn voltooid, gemiddeld 5 weken na inschrijving
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Maria Ironside, DPhil, Laureate Institute for Brain Research
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2022-009
- R01MH132565 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .