Processos e circuitos subjacentes à sensibilidade às ameaças como alvo de tratamento para ansiedade e depressão comórbidas

Este estudo mecanicista de transtorno depressivo maior (TDM), transtornos de ansiedade (TA) e ansiedade e depressão comórbidas (TDM-AD) visa dividir a sensibilidade à ameaça em ameaça aguda (AT) e ameaça potencial (PT). Uma tarefa de sobressalto bem validada (tarefa neutra, previsível, imprevisível ou de ameaça de NPU) e uma sonda de ressonância magnética funcional computacional de última geração (fMRI) de decisões de fuga de predadores (distância de iniciação de vôo ou tarefa FID) serão usadas para determinar se AD -MDD mostram aumento de PT ou TA e como a dinâmica comportamental das decisões de fuga é mais prejudicada no AD-MDD. Com base em estudos anteriores, levantamos a hipótese de que a DA está associada ao PT exagerado, enquanto o TDM está associado à resposta embotada de recompensa/saliência. Assim, o AD-MDD pode diferir do MD por meio de AT/saliência embotada (circuito periaquedutal cinza/ínsula e sobressalto potenciado pelo medo [FPS]) e pode diferir do MDD por meio de PT aumentado (hipocampo - córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) - circuito dependente da amígdala e sobressalto potencializado pela ansiedade [APS]). Para investigar causalmente esse circuito, manipularemos o ácido gama-aminobutírico (GABA) para demonstrar diferentes respostas no PT entre esses três grupos, fornecendo mais evidências do PT como um processo direcionável. Este R01 mecanicista usa um benzodiazepínico dentro de uma abordagem de medicina experimental para modular causalmente o sistema de processamento de ameaças e circuitos associados em AD-MDD (N=50), MDD (N=50) e AD (N=50). Após a sessão de triagem de aproximadamente 2,5 horas, os participantes completarão duas sessões experimentais idênticas de aproximadamente 5 horas, cada uma das quais inclui uma sessão de eletromiografia (EMG) de 30 minutos e uma sessão de ressonância magnética funcional (fMRI) de 1 hora. O tempo total envolvido no estudo é de aproximadamente 10,5 horas. Em um projeto duplo-cego cruzado de placebo, os participantes receberão uma dose única de 1 mg de Lorazepam/Placebo e completarão tarefas de ameaça que delineiam PT/AT durante EMG de sobressalto (tarefa NPU; choque imprevisível vs previsível) e fMRI (tarefa FID; lento vs rápido ameaça).

Os objetivos específicos deste projeto são:

Objetivo 1: Determinar assinaturas EMG de processamento desregulado de ameaças no AD-MDD.

Hipótese 1 A (H1A): AD-MDD/AD exibirá maior sensibilidade PT (maior APS) do que MDD (NPU APS: AD-MDD > MDD; AD > MDD).

Hipótese 1 B (H1B): AD-MDD/MDD exibirá menor sensibilidade AT (FPS menor) do que AD (NPU FPS: AD-MDD < AD; MDD < AD).

Objetivo 2: Determinar assinaturas computacionais neurais de processamento desregulado de ameaças em AD-MDD.

Hipótese 2 A (H2A): AD-MDD e AD apresentarão respostas mais altas do hipocampo-vmPFC-amígdala à ameaça lenta de FID (PT) do que MDD (FID lento: AD-MDD > MDD; AD > MDD).

Hipótese 2 B (H2B): AD-MDD e MDD mostrarão respostas cinzentas/ínsula periaquedutais mais baixas à ameaça rápida (AT) de FID do que AD. (FID rápido: AD-MDD <AD; MDD <AD).

Hipótese 2 C (H2C): As funções de utilidade para a tarefa FID mostrarão tanto a recompensa embotada quanto a avaliação exagerada da ameaça no AD-MDD, levando a escolhas menos ideais do que o MDD e o AD.

Objetivo 3: Determinar a relevância da comorbidade para a manipulação GABAérgica de circuitos de ameaça.

Hipótese 3 A (H3A): Na tarefa NPU, Lorazepam diminuirá APS (PT), mas não FPS (AT) em AD e AD-MDD, mas não MDD.

Hipótese 3 B (H3B): Na tarefa FID, Lorazepam diminuirá a resposta neural à ameaça lenta (PT), mas não rápida (AT), e diminuirá o parâmetro de avaliação de ameaça computacional em AD e AD-MDD, mas não em MDD.

Significância: Esses objetivos buscam definir mecanicamente e sondar farmacologicamente a disfunção do processo e os circuitos direcionáveis ​​associados exclusivos do AD-MDD e fornecer evidências de que o AD-MDD e o MDD devem ser separados em futuros ensaios clínicos. Isto também informará estratégias de intervenção com alvos baseados em circuitos (por exemplo, para tratamentos de neuromodulação) para AD-MDD, que é um grupo grande, mas mal atendido, resistente ao tratamento.