Processus et circuits sous-jacents à la sensibilité aux menaces en tant que cible de traitement pour l'anxiété et la dépression comorbides
Cette étude mécaniste utilise un médicament anti-anxiété et l'imagerie cérébrale pour étudier le système de traitement des menaces et les circuits cérébraux associés chez les personnes souffrant de dépression, de troubles anxieux et de troubles comorbides de dépression et d'anxiété. Dans une conception croisée en double aveugle et contrôlée par placebo, jusqu'à 65 personnes seront recrutées qui auront un diagnostic de trouble dépressif majeur (TDM) et d'au moins un trouble anxieux (MA) (groupe AD-MDD), jusqu'à 65 participants avoir un diagnostic de TDM et aucun diagnostic de MA et jusqu'à 65 participants n'auront aucun diagnostic de TDM et un diagnostic d'au moins une MA sera inscrit pour participer à une étude en deux sessions pour obtenir 150 finissants (50 par groupe). Tous les participants recevront une dose unique de Lorazépam et un placebo (ordre randomisé) pris par voie orale. Après la séance de dépistage d'environ 2,5 heures, les participants effectueront deux sessions expérimentales identiques d'environ 5 heures, dont chacune comprend une séance de sursaut de 30 minutes et une séance d'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale fonctionnelle d'une heure. La durée totale de l'étude est d'environ 10,5 heures.
Les principales questions auxquelles l’étude cherche à répondre sont :
- Les personnes souffrant de dépression et d'anxiété comorbides sont-elles différentes de celles souffrant de dépression seule en termes de réaction de surprise face à une menace ?
- les personnes souffrant de dépression et d'anxiété comorbides sont-elles différentes de celles souffrant de dépression seule en termes d'activation cérébrale en réponse à une menace ?
- les personnes souffrant de dépression et d'anxiété comorbides sont-elles différentes de celles souffrant de dépression seule en termes de réponses aux médicaments contre l'anxiété ?
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude mécaniste du trouble dépressif majeur (TDM), des troubles anxieux (MA) et de l'anxiété et de la dépression comorbides (AD-MDD) vise à décomposer la sensibilité à la menace en menace aiguë (AT) et menace potentielle (PT). Une tâche de sursaut bien validée (tâche neutre, prévisible, imprévisible ou menace NPU) et une sonde informatique de pointe d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) des décisions d'évasion des prédateurs (tâche d'initiation du vol ou FID) seront utilisées pour déterminer si la MA -MDD montre une augmentation du PT ou de l'AT et comment la dynamique comportementale des décisions d'évasion est la plus altérée dans AD-MDD. Sur la base d'études antérieures, nous émettons l'hypothèse que la MA est associée à un PT exagéré, alors que le MDD est associé à une réponse émoussée à la récompense/à la saillance. Ainsi, AD-MDD peut différer de AD par une AT/sailence émoussée (circuits périaqueducaux gris/insula et sursaut potentialisé par la peur [FPS]) et peut différer de MDD par une augmentation de PT (hippocampe - cortex préfrontal ventromédian (vmPFC) - circuits dépendants de l'amygdale et sursaut potentialisé par l'anxiété [APS]). Pour sonder causalement ce circuit, nous manipulerons l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) pour démontrer différentes réponses en PT entre ces trois groupes, fournissant ainsi des preuves supplémentaires de la PT en tant que processus ciblable. Ce R01 mécaniste utilise une benzodiazépine dans le cadre d'une approche de médecine expérimentale pour moduler de manière causale le système de traitement des menaces et les circuits associés dans AD-MDD (N = 50), MDD (N = 50) et AD (N = 50). Après la séance de dépistage d'environ 2,5 heures, les participants effectueront deux séances expérimentales identiques d'environ 5 heures, dont chacune comprend une séance d'électromyographie (EMG) de 30 minutes et une séance d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) d'une heure. La durée totale de l'étude est d'environ 10,5 heures. Dans une conception croisée placebo en double aveugle, les participants recevront une dose unique de 1 mg de Lorazépam/Placebo et effectueront des tâches de menace qui délimitent le PT/AT pendant un EMG de sursaut (tâche NPU ; choc imprévisible ou prévisible) et IRMf (tâche FID ; lent ou rapide). menace).
Les objectifs spécifiques de ce projet sont :
Objectif 1 : Déterminer les signatures EMG du traitement des menaces dérégulées dans AD-MDD.
Hypothèse 1 A (H1A) : AD-MDD/AD présentera une sensibilité PT plus élevée (APS plus grande) que MDD (APS NPU : AD-MDD > MDD ; AD > MDD).
Hypothèse 1 B (H1B) : AD-MDD/MDD présentera une sensibilité AT inférieure (FPS plus petit) que AD (NPU FPS : AD-MDD < AD ; MDD < AD).
Objectif 2 : Déterminer les signatures informatiques neuronales du traitement des menaces dérégulées dans AD-MDD.
Hypothèse 2 A (H2A) : AD-MDD et AD montreront des réponses hippocampique-vmPFC-amygdale plus élevées à la menace lente du FID (PT) que MDD (FID lent : AD-MDD > MDD ; AD > MDD).
Hypothèse 2 B (H2B) : AD-MDD et MDD montreront des réponses grises/insulaires périaqueducales inférieures à la menace rapide (AT) du FID par rapport à AD. (FID rapide : AD-MDD < AD ; MDD < AD).
Hypothèse 2 C (H2C) : les fonctions utilitaires pour la tâche FID montreront à la fois une récompense émoussée et une évaluation exagérée des menaces dans AD-MDD, conduisant à des choix moins optimaux que MDD et AD.
Objectif 3 : Déterminer la pertinence de la comorbidité par rapport à la manipulation GABAergique des circuits de menace.
Hypothèse 3 A (H3A): Dans la tâche NPU, le lorazépam diminuera l'APS (PT) mais pas le FPS (AT) dans AD et AD-MDD mais pas MDD.
Hypothèse 3 B (H3B) : dans la tâche FID, le lorazépam diminuera la réponse neuronale à une menace lente (PT) mais pas rapide (AT) et diminuera le paramètre informatique d'évaluation de la menace dans AD et AD-MDD mais pas MDD.
Importance : Ces objectifs visent à définir de manière mécaniste et à sonder pharmacologiquement le dysfonctionnement du processus et les circuits ciblables associés uniques à AD-MDD et à fournir des preuves que AD-MDD et MDD devraient être séparés dans les futurs essais cliniques. Cela éclairera également les stratégies d'intervention avec des cibles basées sur des circuits (par exemple pour les traitements de neuromodulation) pour AD-MDD, qui est un groupe résistant au traitement important mais mal desservi.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Maria Ironside, DPhil
- Numéro de téléphone: 16174175065
- E-mail: mironside@laureateinstitute.org
Lieux d'étude
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Oklahoma
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Tulsa, Oklahoma, États-Unis, 74136
- Recrutement
- Laureate Institute for Brain Research
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Contact:
- Maria A Ironside, DPhil
- Numéro de téléphone: 617-417-5065
- E-mail: mironside@laureateinstitute.org
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Chercheur principal:
- Maria Ironside, DPhil
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Tous les sujets:
- Sexe féminin ou masculin attribué à la naissance ;
- Vision/audition normale ou corrigée, car les éléments du protocole pourraient ne pas être valides autrement ;
- Parlant couramment l'anglais, capable de fournir un consentement éclairé écrit
Sujets MDD et AD-MDD :
- Épisode dépressif majeur actuel évalué par un clinicien ayant administré MINI ;
- Score minimum de 60 sur l'échelle de dépression du Système d'information sur la mesure des résultats enregistrés par les patients (PROMIS)
Sujets AD et AD-MDD :
- Trouble anxieux actuel (trouble d'anxiété généralisée, trouble panique, agoraphobie et phobie sociale) évalué par un clinicien administré par MINI ;
- Score minimum de 60 sur l'échelle d'anxiété PROMIS
Critère d'exclusion:
Tous les sujets:
- Présente des troubles neurologiques non contrôlés et cliniquement significatifs (y compris des troubles épileptiques) : une maladie cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique, rénale, métabolique, gastro-intestinale, urologique, immunologique, endocrinienne ou un trouble psychiatrique, ou une autre anomalie, qui peut avoir un impact sur la capacité du sujet à participer ou potentiellement confondre les résultats de l'étude ;
- Indice de masse corporelle (IMC) déclaré > 40 ;
- Antécédents de traumatisme crânien (TCC) modéré ou sévère, évalués par un questionnaire TBI ;
- Antécédents de trouble de l'alimentation ou de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, de trouble schizo-affectif, de trouble bipolaire ou de tout signe de psychose ;
- Diagnostic actuel de trouble de stress post-traumatique (SSPT) (bien que des antécédents de traumatisme soient autorisés) ;
- Utilisation actuelle de médicaments ayant des effets majeurs sur la fonction cérébrale ou la réponse hémodynamique de l'IRMf (par exemple, méthylphénidate, acétazolamide, consommation excessive de caféine > 1000 mg/jour) suivant une liste initiale établie par le Laureate Institute for Brain Research (LIBR) mais également évaluée sur au cas par cas. Les personnes qui prennent actuellement des médicaments [antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs tricycliques (ATC), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et le bupropion] et qui n'ont pas subi de changement de dose ou de médicament au cours des 6 dernières semaines. sera autorisé à participer ;
- Utilisation actuelle de benzodiazépines ;
- Trouble actuel modéré à sévère lié à l'usage de substances, défini comme 5 symptômes ou plus des critères du trouble lié à l'usage de substances selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM 5) ;
- Intoxication médicamenteuse ou alcoolique [sur la base d'une toxicologie urinaire positive (UTOX) ou d'un alcootest à l'écran] ou d'un sevrage alcoolique/drogue signalé ;
- Présente un risque de suicide selon le jugement clinique de l'enquêteur ou selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), le sujet obtient un score « oui » aux éléments 4 ou 5 de la section Idées suicidaires en référence à une période de 30 jours avant au dépistage/référence ou le sujet a eu une ou plusieurs tentatives de suicide en référence à une période de 2 ans avant le dépistage ;
- Contre-indications à l'IRM ;
- Est enceinte ou allaitante ou a l'intention de devenir enceinte avant, pendant ou dans les 12 semaines suivant sa participation à cette étude ; ou avoir l'intention de donner des ovules pendant cette période ;
- Tout sujet jugé par l'enquêteur inapproprié pour l'étude.
Sujets MDD :
- Trouble anxieux actuel (évalué par MINI) ou passé (autodéclaré);
- Score > 60 sur l’échelle d’anxiété PROMIS
Sujets AD :
- Épisode dépressif majeur actuel (évalué par MINI) ou passé (autodéclaré) ;
- Score > 55 sur l’échelle de dépression PROMIS
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Lorazépam
Les participants recevront une dose unique de 1 mg de Lorazépam, à prendre par voie orale sous la supervision d'une infirmière autorisée (IA).
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1 mg de Lorazépam sera préparé en pharmacie (Barnes, Tulsa) sous forme de gélule
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Les participants recevront une dose unique de placebo, à prendre par voie orale sous la supervision d'une infirmière autorisée.
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le placebo sera préparé par la pharmacie (Barnes, Tulsa) sous forme de gélule
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'ampleur du sursaut des yeux est menacée dans AD-MDD par rapport à MDD.
Délai: 1 à 2 heures après l'administration du placebo en une seule séance, en moyenne 1 à 5 semaines après l'inscription (le placebo peut être la séance 1 ou la séance 2)
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Différence d'ampleur de la réponse de sursaut de clignement des yeux sous la menace de conditions de choc prévisibles et imprévisibles par rapport à l'état neutre dans la tâche de menace neutre, prévisible et imprévisible (NPU) mesurée par électromyographie.
Comparaison du groupe AD-MDD au groupe MDD.
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1 à 2 heures après l'administration du placebo en une seule séance, en moyenne 1 à 5 semaines après l'inscription (le placebo peut être la séance 1 ou la séance 2)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Ampleur de la réponse dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) à la menace dans l'AD-MDD par rapport au MDD.
Délai: 1 à 2 heures après l'administration du placebo en une seule séance, en moyenne 1 à 5 semaines après l'inscription (le placebo peut être la séance 1 ou la séance 2)
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Ampleur des réponses hippocampique-vmPFC-amygdale et périaqueducale grise/insulaire oxygénée du sang (BOLD) à une menace rapide et lente par rapport à une condition sans menace dans la tâche Distance d'initiation du vol (FID), mesurée par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) .
Comparaison du groupe AD-MDD au groupe MDD.
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1 à 2 heures après l'administration du placebo en une seule séance, en moyenne 1 à 5 semaines après l'inscription (le placebo peut être la séance 1 ou la séance 2)
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L'effet du lorazépam sur l'ampleur du sursaut du clignement des yeux et la réponse BOLD à la menace dans l'AD-MDD par rapport au MDD
Délai: 1 à 2 heures après l'administration du médicament en une seule séance, une fois le Lorazépam et les séances terminés, en moyenne 5 semaines après l'inscription
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Comparaison des effets du Lorazépam au placebo (au sein du sujet) et de l'AD-MDD au MDD (entre les sujets) sur l'ampleur de la réponse de sursaut de clignement des yeux sous la menace de conditions de choc prévisibles et imprévisibles par rapport à l'état neutre dans la tâche de menace NPU mesurée avec EMG. Comparaison des effets du Lorazépam au placebo (chez le sujet) et de l'AD-MDD au MDD (entre les sujets) sur l'ampleur des réponses hippocampique-vmPFC-amygdale et périaqueducale grise/insulaire oxygénée du sang (BOLD) à une menace rapide et lente par rapport à une condition d'absence de menace dans la tâche de distance d'initiation du vol, mesurée avec l'IRMf. |
1 à 2 heures après l'administration du médicament en une seule séance, une fois le Lorazépam et les séances terminés, en moyenne 5 semaines après l'inscription
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Maria Ironside, DPhil, Laureate Institute for Brain Research
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Symptômes comportementaux
- Les troubles mentaux
- Troubles de l'humeur
- Maladies du système immunitaire
- La dépression
- Dépression
- Hypersensibilité
- Troubles anxieux
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Dépresseurs du système nerveux central
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Antiémétiques
- Agents gastro-intestinaux
- Agents tranquillisants
- Médicaments psychotropes
- Hypnotiques et sédatifs
- Agents anti-anxiété
- Modulateurs GABA
- Agents GABA
- Anticonvulsivants
- Lorazépam
Autres numéros d'identification d'étude
- 2022-009
- R01MH132565 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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