Coping efter förlust genom mindfulness hos vuxna med långvarig sorgstörning (CALM-NiPS)

Sörjande är en stor stressfaktor i livet som utlöser en stressreaktion som kan pågå månader eller år efter en älskads död. Detta tillstånd av ihållande sorgreaktion som kallas för långvarig sorgstörning (PGD) har nyligen inkluderats i Världshälsoorganisationens (WHO) International Classification of Diseases, och den femte textreviderade versionen av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TR) ). Ett centralt symptom på PGD är den ökade reaktiviteten på påminnelser om dödsfallet. Denna stressreaktion, om den är överdriven och ihållande, är associerad med ökad risk för psykiska problem inklusive självmord, såväl som somatiska problem som hjärtbiverkningar. Hittills finns det inga effektiva åtgärder för att minska en sorgrelaterad stressreaktion för att förhindra de negativa hälsoresultaten för vuxna som förlorat en nära och kära. Mindfulnessträning har visat effekt för att minska den allmänna stressreaktiviteten, vilket visats hos friska individer och vid ångeststörningar, förmodligen genom att förbättra känslomässig reglering. Därför har det potential att framgångsrikt inrikta sig på sorgrelaterad stressreaktivitet hos sörjande, vilket stöds av våra pilotdata. Det är dock okänt om mindfulness-meditation också kan minska sorgespecifik stressreaktivitet, ett av de centrala symptomen på PGD. Dessutom är lite känt om de neurobiologiska förändringar som ligger till grund för den minskning av stressreaktivitet som följer av mindfulnessträning.

Det föreliggande förslaget är den första kliniska prövningen någonsin för att testa effektiviteten av en 8-veckors mindfulness-träning för att minska psykiatriska och somatiska symtom på PGD hos vuxna patienter, samt för att testa förändringar i fysiologiska och neuroavbildande biomarkörer för sorgrelaterad stressreaktivitet som är förknippade med Mindfulness-träning med hjälp av en manusdriven bilduppgift (som inducerar sorgrelaterad stressreaktivitet under en bild av en personlig situation relaterad till dödsfallet jämfört med bilder av en neutral personlig situation) och högljudda stressuppgift (som inducerar allmän stressreaktivitet). Eftersom PGD är ett nyligen erkänt psykiatriskt tillstånd, finns det mycket begränsad information tillgänglig om dess patofysiologi och neurobiologi, och i synnerhet hur behandlingar kan ingripa på det. Även om kropp-själ-interventioner som Mindfulness-träning nyligen har visat sig vara effektiva för stressrelaterade tillstånd, finns begränsade data tillgängliga om deras verkningsmekanismer. Vårt förslag är det första att undersöka traumarelaterade känslomässiga reglering av neurala kretsar som är inblandade i effekterna av Mindfulness Training på patologiska sorgreaktioner.

1. MÅL:

   Denna studie syftar till att undersöka effekterna av ett 8-veckors standardiserat Mindfulness-träningsprogram på PGD-symptom och stressreaktivitet, samt att belysa den neurala mekanismen för dessa effekter, hos sörjande vuxna patienter som diagnostiserats med PGD.

   De specifika syftena med denna studie är:

   • PRIMÄRT SYFTE Syfte 1. Undersök effektiviteten av Mindfulness Training för att minska PGD-symptomallvarligheten (primärt utfall) hos en grupp patienter med PGD som omedelbart kommer att få utbildningen jämfört med väntelistans kontrollgrupp bestående av patienter med PGD som väntar på en väntelista för att få träningen efter Mindfulnessträningsgruppen.
   • SEKUNDÄRA MÅL Syfte 2. Undersöka effektiviteten av Mindfulness Training på fysiologiska och neuroavbildande biomarkörer för sorgrelaterad och generell stressreaktivitet hos en grupp patienter med PGD som omedelbart kommer att få träningen jämfört med väntelistans kontrollgrupp.

   Syfte 3. Undersök potentiella verkningsmekanismer för behandlingsbyte av Mindfulnessträning hos en grupp patienter med PGD som omedelbart kommer att få träningen kontra väntelistans kontrollgrupp.

2. METODER:

   Utredarna genomför en randomiserad väntelista, kontrollerad pilotstudie av ett 8-veckors standardiserat Mindfulness-träningsprogram för PGD och undersöker dess effekter på fysiologiska och neurala korrelat av sorgrelaterad och allmän stressreaktivitet. N=30 vuxna med PGD ingår som kommer att slumpmässigt tilldelas (1:1 grupprandomisering) att omedelbart få ett 8-veckors Mindfulness Training-program (experimentell grupp), anpassat från Stresshantering och Resiliency Training - SMART, kontra efter en 12 -veckors väntelista (kontrollgrupp). Under ett baseline-, mittpunkt-, endpoint- och en månads uppföljningsbesök bedöms deltagarna för psykiatriska och somatiska symtom med hjälp av flera frågeformulär. Vid baslinjen och slutpunktsbesöket kommer utredarna dessutom att utföra funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) för att bedöma funktionella neuroavbildningsbiomarkörer (hjärnaktivitet och funktionell anslutning) av sorgrelaterad och allmän stressreaktivitet samtidigt som de samlar in fysiologiska svar (hjärtfrekvens och hud) konduktans), med hjälp av en manusdriven bilduppgift (inducerar sorgrelaterad stressreaktivitet under bilder av en personlig situation relaterad till döden kontra bilder av en neutral personlig situation) och högljudda stressuppgift (inducerar allmän stressreaktivitet).

   Deltagarna kommer inte att bli blinda för interventionsvillkoret. De kommer att fylla i självrapporterande frågeformulär och bedömas av blinda oberoende utvärderare, som inte kommer att vara involverade i Mindfulness-träningssessionerna, vid baslinjen (vecka 0), mittpunkten (vecka 4), endpoint (vecka 8) och uppföljning besök (vecka 12). Deltagarna kommer att instrueras att hålla sina utvärderare blinda för randomiseringen. Blinded Independent Evaluators kommer att vara kliniska psykologer som är fullt utbildade i de olika åtgärderna.

3. HYPOTES:

   1. Hypotes 1. Det antas att vuxna patienter med PGD som tilldelas omedelbar Mindfulness-träning kommer att uppvisa signifikant större förbättringar från baslinjen till slutpunktsbesöket (och uppföljningsbesöket på en månad) än patienterna i väntelistans kontrollgrupp, vad gäller PGD symtomsvårighet (primärt utfall), PTSD-symptomallvarlighet, svårighetsgrad av depressiva symtom, somatiska besvär och/eller förmågan att hantera stress och global symtomförbättring och svårighetsgrad.

   2. Hypotes 2-a. Det antas att vuxna patienter med PGD som tilldelas omedelbar Mindfulness-träning kommer att uppvisa signifikant större förändringar i fysiologiska stressreaktioner, mätt med hudens konduktans och hjärtfrekvens,

      • för dödsfallsrelaterad stressreaktivitet som svar på bilder av en personlig situation relaterad till dödsfallet (jämfört med bilder av en neutral personlig situation, med användning av en manusdriven bilduppgift) från baslinjen till slutpunktsbesöket, än patienterna i väntelista kontrollgrupp.
      • för allmän stressreaktivitet som svar (inducerad av stressuppgiften med höga toner) från baslinjen till slutpunktsbesöket, än patienterna i väntelistans kontrollgrupp.

   3. Hypotes 2-b. Det antas att vuxna patienter med PGD som tilldelas omedelbar Mindfulness-träning kommer att visa signifikant större förändringar i blod-syrenivåberoende (BOLD) signaler som svar på bilder av en personlig situation relaterad till dödsfallet (jämfört med bilder av en neutral personlig situation, med hjälp av en manusdriven bilduppgift) i hjärnregioner som är inblandade i känsloreglering och regulatorisk kontroll vid slutpunktsbesöket, jämfört med patienterna i väntelistans kontrollgrupp, inklusive:

      • mindre FET aktivitet i amygdala,
      • mer FET aktivitet i den mediala prefrontala cortex (bestående av den mediala frontala gyrusen och rostral främre cingulate cortex),
      • mer funktionell anslutning mellan amygdala och mediala prefrontala cortex.
   4. Hypotes 3-a. Det antas att vid baslinjebesöket kommer svårighetsgraden av psykiatriska och somatiska symtom att vara signifikant korrelerade med de fysiologiska och neuroavbildande biomarkörerna för sorgrelaterad stressreaktivitet som svar på bilder av en personlig situation relaterad till dödsfallet (jämfört med bilder av en neutral personlig situation).
   5. Hypotes 3-b. Det antas att större minskningar av psykiatriska och somatiska symtoms svårighetsgrad mellan baslinjen och slutpunktsbesöket kommer att vara signifikant korrelerad med större minskningar av fysiologiska och neuroavbildande biomarkörer för sorgespecifik stressreaktivitet som svar på bilder av en personlig situation relaterad till dödsfallet. (jämfört med bilder av en neutral personlig situation).
   6. Hypotes 3-c. Det antas att förändringar i sorgrelaterad stressreaktivitet som svar på bilder av en personlig situation relaterad till dödsfallet (jämfört med bilder av en neutral personlig situation) kommer att förmedla effekterna av Mindfulness-träning på minskningen av svårighetsgraden av kliniska symtom.

4. DELTAGANDE:

   - Alla potentiella deltagare uppmanas att underteckna formuläret för informerat samtycke (godkänt av den etiska kommittén) med en läkare/studieläkare innan deltagandet och får så mycket tid som behövs för att granska samtyckesformuläret. Samtyckesformuläret anger att deltagandet är frivilligt, att deltagare kan vägra svara på frågor, att de kan dra sig ur forskningen när som helst och att deltagandet inte på något sätt påverkar deras vård. Alla deltagare måste vara förmånstagare i det sociala trygghetssystemet.

5. METODIK

   1. Kraftöverväganden:

      Vår primära analys följer principen intention-to-treat (ITT) för att jämföra deltagarnas resultat enligt deras initiala behandlingsuppdrag. Utredarna begränsar ITT-provet till randomiserade deltagare som deltar i minst en behandlingssession, inklusive de som inte har analyserbar neuroimaging och/eller psykofysiologiska data. Med N = 30 deltagare med användbar data för mål 2, och alfa = 0,05 (2-tailed), kommer det att finnas 80 % kraft för att upptäcka en stor d=1,1 skillnad.

   2. Avhopp och studieavbrott:

   Deltagare kan avbryta sitt deltagande om de vill, när som helst och av vilken anledning som helst, eller efter beslut av utredaren.

   Förtida studieavslut kan vara (a) progression av studietillståndet, (b) deltagarnas vägran att fortsätta, (c) återkallande av samtycke, (d) protokollöverträdelse som kräver att studien avslutas, (e) avblindning, (f) genom beslut av utredaren, (g) efter beslut av sponsorn, (h) deltagarens bristande efterlevnad.

   Vid varje utvärderingsbesök och varannan vecka under den aktiva fasen av Mindfulness-träningen kommer en utredare att bedöma symtomförbättring och försämring, biverkningar (granskas varje vecka av huvudutredaren) och självmordsriskbedömningar (övervakas varannan vecka). Varje deltagare med omedelbar risk kommer att hänvisas till en högre vårdnivå och avbrytas från studien. En deltagare tas också bort i händelse av en interkurrent sjukdom eller för att de kräver ett nytt läkemedel eller terapeutisk metod som har visat sin effekt vid denna indikation (i detta fall kommer utträde från prövningen att ske så snart det nya terapeutiska medlet är infördes).

   Eventuellt tillbakadragande av studien dokumenteras och specificeras tills försöket avslutas. Utredarna ersätter varje tidig avhopp (överregistrering). Saknade data kommer att hanteras genom maximal sannolikhetsuppskattning i de primära analysmodellerna, med hjälp av prediktorer för saknas och avhopp. Utredarna kommer att genomföra regelbundna kvalitetskontroller för att upprätthålla datakvaliteten hela tiden. I händelse av otolkbara data kommer de att rekrytera ytterligare några deltagare för att nå N=30 med analyserbar neuroimaging och psykofysiologisk data. Utredarna räknar med att rekrytera totalt n=35 deltagare för att få N=30 deltagare med analyserbar neuroimaging och psykofysiologiska data (förväntat bortfall = 20%).

6. ÖVERVÄGANDEN OCH SKYLDIGHETER:

   1. Standarddriftsprocedurer skapas för alla förfaranden som kommer att behandla registeroperationer och analysaktiviteter, såsom patientrekrytering, datainsamling, datahantering, dataanalys, rapportering för negativa händelser och eventuell förändringshantering.
   2. Data hanteras i en databas som administreras av sponsorn, i enlighet med gällande bestämmelser. Datainmatning utförs av utredare vid varje center eller någon person på uppgiftsdelegeringslistan. En dataordlista skapas som innehåller detaljerade beskrivningar av varje variabel som används för dataregistret (t.ex. information om variabelkälla, normala (poäng)intervall). Data identifieras endast av deltagarkoder, med all identifierande information borttagen för att skydda konfidentialitet. Deltagaridentitet kommer inte att avslöjas i någon presentation eller publicering av resultat.
   3. I enlighet med fransk lag kan deltagaren när som helst utöva sin rätt att få tillgång till och korrigera insamlade data. Personens deltagande i forskningen samt formerna för insamlingen av hans samtycke och leveransen av informationen för att samla in den specificeras i deltagarens medicinska journal. Sponsorn kommer att informera deltagarna om de övergripande resultaten av denna forskning i slutet av studien.
   4. Beroende på risknivån och/eller effekten av studien som definierats av sponsorn, kan data övervakas slumpmässigt. I det här fallet kommer en person med uppdrag av sponsorn att övervaka de uppgifter som samlas in i datainsamlingshäftet (verifiering från patientens journal). Det är därför utredarens ansvar att ge fri tillgång till alla journaler för de deltagare som är involverade i forskningen (efter att ha undertecknat ett samtyckesformulär).
   5. Utredaren samtycker till att acceptera kvalitetssäkringsrevisioner av sponsorn eller inspektioner av hälsomyndigheterna.