Omgaan met verlies door mindfulness bij volwassenen met langdurige rouwstoornis (CALM-NiPS)

Rouw is een belangrijke stressfactor in het leven die een stressreactie uitlokt die maanden of jaren na de dood van een dierbare kan aanhouden. Deze toestand van aanhoudende rouwreactie, genaamd Prolonged Grief Disorder (PGD), is onlangs opgenomen in de Internationale Classificatie van Ziekten van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en in de vijfde tekst-herziene versie van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TR). ). Een kernsymptoom van PGD is de verhoogde reactiviteit op herinneringen aan het overlijden. Deze stressreactie wordt, indien overdreven en aanhoudend, in verband gebracht met een verhoogd risico op geestelijke gezondheidsproblemen, waaronder zelfmoord, maar ook op somatische problemen zoals cardiale bijwerkingen. Tot op heden bestaat er geen effectieve interventie voor het verminderen van een rouwgerelateerde stressreactie om de negatieve gezondheidsresultaten te voorkomen van volwassenen die een dierbare hebben verloren. Mindfulnesstraining heeft aangetoond dat het effectief is bij het verminderen van de algemene stressreactiviteit, zoals is aangetoond bij gezonde individuen en bij angststoornissen, vermoedelijk door het verbeteren van de emotionele regulatie. Daarom heeft het het potentieel om met succes de rouwgerelateerde stress-reactiviteit bij rouwers aan te pakken, zoals ondersteund door onze pilotgegevens. Het is echter onbekend of mindfulness-meditatie ook de rouwspecifieke stressreactiviteit, een van de kernsymptomen van PGD, kan verminderen. Bovendien is er weinig bekend over de neurobiologische veranderingen die ten grondslag liggen aan de afname van de stressreactiviteit als gevolg van mindfulnesstraining.

Het huidige voorstel is het eerste klinische onderzoek ooit om de effectiviteit van een acht weken durende mindfulnesstraining te testen om psychiatrische en somatische symptomen van PGD bij volwassen patiënten te verminderen, en om veranderingen in fysiologische en neuroimaging-biomarkers van rouwgerelateerde stressreactiviteit te testen. worden geassocieerd met Mindfulnesstraining waarbij gebruik wordt gemaakt van een scriptgestuurde imaginatietaak (die rouwgerelateerde stressreactiviteit induceert tijdens een imaginatie van een persoonlijke situatie gerelateerd aan de dood, vergeleken met imaginatie van een neutrale persoonlijke situatie), en een stresstaak met luide tonen (die algemene stressreactiviteit). Omdat PGD een onlangs erkende psychiatrische aandoening is, zijn er zeer beperkte gegevens beschikbaar over de pathofysiologie en neurobiologie ervan, en in het bijzonder hoe behandelingen daarop kunnen ingrijpen. Hoewel mind-body-interventies zoals Mindfulness Training onlangs effectief zijn gebleken bij stressgerelateerde aandoeningen, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over hun werkingsmechanismen. Ons voorstel is het eerste dat traumagerelateerde emotionele regulatie van neurale circuits onderzoekt die betrokken zijn bij de effecten van mindfulnesstraining op pathologische rouwreacties.

1. DOELSTELLINGEN:

   Deze studie heeft tot doel de effecten van een 8 weken durend gestandaardiseerd Mindfulness Training-programma op de ernst van PGD-symptomen en stressreactiviteit te onderzoeken, en ook het neurale mechanisme van deze effecten op te helderen bij rouwende volwassen patiënten bij wie de diagnose PGD is gesteld.

   De specifieke doelstellingen van deze studie zijn:

   • PRIMAIRE DOEL Doel 1. Onderzoek de werkzaamheid van mindfulnesstraining om de ernst van PGD-symptomen te verminderen (primaire uitkomst) bij een groep patiënten met PGD die de training onmiddellijk zullen ontvangen, versus de wachtlijstcontrolegroep bestaande uit patiënten met PGD die op een wachtlijst wachten om ontvang de training na de Mindfulness Trainingsgroep.
   • SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN Doel 2. Onderzoeken van de werkzaamheid van mindfulnesstraining op fysiologische en neuroimaging-biomarkers van rouwgerelateerde en algemene stressreactiviteit bij een groep patiënten met PGD die de training onmiddellijk zullen krijgen, versus de wachtlijstcontrolegroep.

   Doel 3. Onderzoek mogelijke werkingsmechanismen van behandelverandering van Mindfulness Training bij een groep patiënten met PGD die de training onmiddellijk zullen ontvangen versus de wachtlijstcontrolegroep.

2. METHODEN:

   De onderzoekers voeren een pilot-gerandomiseerde, op de wachtlijst gecontroleerde proef uit van een 8 weken durend gestandaardiseerd Mindfulness-trainingsprogramma voor PGD en onderzoeken de effecten ervan op fysiologische en neurale correlaten van rouwgerelateerde en algemene stressreactiviteit. Er zijn N=30 volwassenen met PGD opgenomen die willekeurig worden toegewezen (1:1 groepsrandomisatie) om onmiddellijk een 8 weken durend Mindfulness Trainingsprogramma te ontvangen (experimentele groep), aangepast van de Stress Management and Resiliency Training - SMART, versus na een 12 weken durende Mindfulness Trainingsprogramma (experimentele groep). wachtlijst van een week (controlegroep). Tijdens een baseline-, midpoint-, eindpunt- en follow-upbezoek van één maand worden de deelnemers beoordeeld op psychiatrische en somatische symptomen met behulp van verschillende vragenlijsten. Bovendien zullen de onderzoekers tijdens het baseline- en eindpuntbezoek functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) uitvoeren om functionele neuroimaging-biomarkers (hersenactiviteit en functionele connectiviteit) van rouwgerelateerde en algemene stressreactiviteit te beoordelen, terwijl fysiologische reacties (hartslag en huidfrequentie) worden verzameld. geleiding), met behulp van een scriptgestuurde imaginatietaak (die rouwgerelateerde stressreactiviteit induceert tijdens imaginatie van een persoonlijke situatie gerelateerd aan de dood versus imaginatie van een neutrale persoonlijke situatie), en stresstaak met luide tonen (die algemene stressreactiviteit induceert).

   Deelnemers zullen niet blind zijn voor de interventieconditie. Ze zullen zelfrapportagevragenlijsten invullen en worden beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke beoordelaars, die niet betrokken zullen zijn bij de Mindfulness Training-sessies, bij de basislijn (week 0), halverwege (week 4), eindpunt (week 8) en follow-up. bezoek (week 12). Deelnemers krijgen de opdracht om hun beoordelaars blind te houden voor de randomisatie. Geblindeerde onafhankelijke beoordelaars zullen klinisch psychologen zijn die volledig zijn opgeleid in de verschillende maatregelen.

3. HYPOTHESES:

   1. Hypothese 1. Er wordt verondersteld dat volwassen patiënten met PGD die zijn toegewezen aan onmiddellijke Mindfulness Training significant grotere verbeteringen zullen vertonen vanaf het begin tot het eindpuntbezoek (en het vervolgbezoek van één maand) dan de patiënten in de wachtlijstcontrolegroep, wat betreft PGD. ernst van de symptomen (primaire uitkomst), ernst van PTSS-symptomen, ernst van depressieve symptomen, somatische klachten en/of het vermogen om met stress om te gaan, en algemene verbetering en ernst van de symptomen.

   2. Hypothese 2-a. Er wordt verondersteld dat volwassen patiënten met PGD die onmiddellijke mindfulnesstraining krijgen, significant grotere veranderingen zullen vertonen in fysiologische stressreacties, gemeten aan de hand van huidgeleiding en hartslag.

      • voor rouwgerelateerde stressreactiviteit als reactie op de beelden van een persoonlijke situatie gerelateerd aan het overlijden (vergeleken met beelden van een neutrale persoonlijke situatie, met behulp van een scriptgestuurde beeldspraaktaak) vanaf het begin tot het eindpuntbezoek, dan de patiënten in de wachtlijst controlegroep.
      • voor algemene stressreactiviteit als reactie (geïnduceerd door de stresstaak met luide tonen) vanaf de basislijn tot het eindpuntbezoek, dan de patiënten in de wachtlijstcontrolegroep.

   3. Hypothese 2-b. Er wordt verondersteld dat volwassen patiënten met PGD die onmiddellijke mindfulnesstraining krijgen, significant grotere veranderingen zullen vertonen in bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) signalen als reactie op de beelden van een persoonlijke situatie gerelateerd aan het overlijden (vergeleken met beelden van een persoonlijke situatie). neutrale persoonlijke situatie, met behulp van een scriptgestuurde beeldspraak) in hersengebieden die betrokken zijn bij emotieregulatie en regulerende controle tijdens het eindpuntbezoek, vergeleken met de patiënten in de wachtlijstcontrolegroep, waaronder:

      • minder BOLD-activiteit in de amygdala,
      • meer BOLD-activiteit in de mediale prefrontale cortex (bestaande uit de mediale frontale gyrus en rostrale anterieure cingulaire cortex),
      • meer functionele connectiviteit tussen de amygdala en de mediale prefrontale cortex.
   4. Hypothese 3-a. Er wordt verondersteld dat bij het basisbezoek de ernst van de psychiatrische en somatische symptomen significant gecorreleerd zal zijn met de fysiologische en neuroimaging biomarkers van rouwgerelateerde stressreactiviteit als reactie op de beelden van een persoonlijke situatie gerelateerd aan het overlijden (vergeleken met beelden van een neutrale persoon). persoonlijke situatie).
   5. Hypothese 3-b. Er wordt verondersteld dat een grotere afname van de ernst van de psychiatrische en somatische symptomen tussen het basisbezoek en het eindpuntbezoek significant gecorreleerd zal zijn met een grotere afname van fysiologische en neuroimaging-biomarkers van rouwspecifieke stressreactiviteit als reactie op de beelden van een persoonlijke situatie gerelateerd aan het overlijden. (vergeleken met beelden van een neutrale persoonlijke situatie).
   6. Hypothese 3-c. Er wordt verondersteld dat veranderingen in rouwgerelateerde stressreactiviteit als reactie op de beelden van een persoonlijke situatie gerelateerd aan het overlijden (vergeleken met beelden van een neutrale persoonlijke situatie) de effecten van mindfulnesstraining op de vermindering van de ernst van de klinische symptomen zullen mediëren.

4. DEELNAME:

   - Alle potentiële deelnemers wordt gevraagd om voorafgaand aan deelname het geïnformeerde toestemmingsformulier (goedgekeurd door de ethische commissie) te ondertekenen met een arts/onderzoeksarts en krijgen zoveel tijd als nodig is om het toestemmingsformulier te beoordelen. Op het toestemmingsformulier staat dat deelname vrijwillig is, dat deelnemers kunnen weigeren eventuele vragen te beantwoorden, dat zij zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken en dat deelname op geen enkele wijze gevolgen heeft voor hun zorg. Alle deelnemers moeten begunstigden zijn van het socialezekerheidsstelsel.

5. METHODOLOGIE

   1. Vermogensoverwegingen:

      Onze primaire analyse volgt het ‘intention-to-treat’ (ITT)-principe om de uitkomsten van deelnemers te vergelijken op basis van hun initiële behandelopdracht. De onderzoekers beperken de ITT-steekproef tot gerandomiseerde deelnemers die ten minste één behandelsessie bijwonen, inclusief degenen die niet over analyseerbare neuroimaging- en/of psychofysiologische gegevens beschikken. Met N = 30 deelnemers met bruikbare gegevens voor doel 2, en alfa = 0,05 (2-staartig), zal er een power van 80% zijn om een ​​groot d=1,1 verschil te detecteren.

   2. Uitval en studieterugtrekking:

   Deelnemers kunnen hun deelname beëindigen als zij dat willen, op elk moment en om welke reden dan ook, of op besluit van de onderzoeker.

   Voortijdige beëindiging van het onderzoek kan het gevolg zijn van (a) progressie van de studieconditie, (b) weigering van deelnemers om door te gaan, (c) intrekking van toestemming, (d) schending van het protocol waarvoor beëindiging van het onderzoek vereist is, (e) deblindering, (f) bij besluit van de onderzoeker, (g) bij besluit van de sponsor, (h) niet-naleving door de deelnemer.

   Bij elk beoordelingsbezoek en elke twee weken tijdens de actieve fase van de Mindfulness Training zal een onderzoeker de verbetering en verslechtering van de symptomen, de bijwerkingen (wekelijks beoordeeld door de hoofdonderzoeker) en de risicobeoordelingen van zelfmoord (tweewekelijks gecontroleerd). Elke deelnemer die een direct risico loopt, wordt doorverwezen naar een hoger zorgniveau en uit het onderzoek verwijderd. Een deelnemer wordt ook verwijderd in geval van een bijkomende ziekte, of omdat hij/zij een nieuw geneesmiddel of een nieuwe therapeutische methode nodig heeft die de werkzaamheid ervan bij deze indicatie heeft aangetoond (in dit geval zal de terugtrekking uit de proef plaatsvinden zodra het nieuwe therapeutische middel beschikbaar is). geïntroduceerd).

   Elke terugtrekking uit het onderzoek wordt gedocumenteerd en gespecificeerd tot aan het einde van de studie. De onderzoekers vervangen elke voortijdige uitval (overinschrijving). Ontbrekende gegevens zullen worden verwerkt door middel van maximale waarschijnlijkheidsschattingen in de primaire analysemodellen, waarbij gebruik wordt gemaakt van voorspellers van ontbrekende gegevens en uitval. De onderzoekers zullen regelmatig kwaliteitscontroles uitvoeren om de kwaliteit van de gegevens gedurende het hele proces te behouden. In het geval van niet-interpreteerbare gegevens zullen ze een paar extra deelnemers rekruteren om N=30 te bereiken met analyseerbare neuroimaging en psychofysiologische gegevens. De onderzoekers verwachten in totaal n=35 deelnemers te rekruteren om N=30 deelnemers te verkrijgen met analyseerbare neuroimaging en psychofysiologische gegevens (verwachte uitval = 20%).

6. OVERWEGINGEN EN VERPLICHTINGEN:

   1. Er worden standaard operationele procedures opgesteld voor alle procedures die betrekking hebben op registeroperaties en analyseactiviteiten, zoals patiëntenwerving, gegevensverzameling, gegevensbeheer, gegevensanalyse, rapportage over bijwerkingen en mogelijk verandermanagement.
   2. De gegevens worden beheerd in een database die wordt beheerd door de sponsor, in overeenstemming met de geldende regelgeving. Gegevensinvoer wordt uitgevoerd door onderzoekers in elk centrum of door elke persoon op de taakdelegatielijst. Er wordt een datadictionary gemaakt met gedetailleerde beschrijvingen van elke variabele die wordt gebruikt voor de gegevensregistratie (bijvoorbeeld informatie over de bron van de variabele, normale (score)bereiken). Gegevens worden alleen geïdentificeerd door deelnemerscodes, waarbij alle identificerende informatie wordt verwijderd om de vertrouwelijkheid te beschermen. De identiteit van de deelnemer wordt bij geen enkele presentatie of publicatie van de resultaten onthuld.
   3. In overeenstemming met de Franse wet kan de deelnemer zijn recht op toegang en rectificatie van de verzamelde gegevens op elk moment uitoefenen. De deelname van de persoon aan het onderzoek, evenals de modaliteiten voor het verzamelen van zijn toestemming en het verstrekken van de informatie om deze te verzamelen, worden gespecificeerd in het medisch dossier van de deelnemer. De sponsor zal de deelnemers aan het einde van het onderzoek informeren over de algemene resultaten van dit onderzoek.
   4. Afhankelijk van het risiconiveau en/of de impact van het door de sponsor gedefinieerde onderzoek, kunnen de gegevens willekeurig worden gecontroleerd. In dit geval zal een door de sponsor gemachtigde persoon toezicht houden op de gegevens die zijn verzameld in het gegevensverzamelingsboekje (verificatie op basis van het medisch dossier van de patiënt). Het is daarom de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om vrije toegang te verlenen tot alle medische dossiers van de deelnemers die betrokken zijn bij het onderzoek (nadat ze een toestemmingsformulier hebben ondertekend).
   5. De onderzoeker gaat ermee akkoord kwaliteitsborgingsaudits door de sponsor of inspecties door de gezondheidsautoriteiten te accepteren.