Affrontare la perdita attraverso la consapevolezza negli adulti con disturbo da lutto prolungato (CALM-NiPS)

Il lutto è un importante fattore di stress nella vita che innesca una risposta allo stress che può durare mesi o anni dopo la morte di una persona cara. Questa condizione di persistente risposta al dolore chiamata Disturbo del Dolore Prolungato (PGD) è stata recentemente inclusa nella Classificazione Internazionale delle Malattie dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e nella quinta versione rivista del testo del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5TR). ). Un sintomo fondamentale della PGD è l’accresciuta reattività ai ricordi della morte. Questa risposta allo stress, se esagerata e persistente, è associata ad un aumento del rischio di problemi di salute mentale incluso il suicidio, nonché di problemi somatici come eventi avversi cardiaci. Ad oggi, non esiste alcun intervento efficace per ridurre la risposta allo stress correlata al lutto e prevenire gli esiti negativi sulla salute degli adulti che hanno perso una persona cara. Il Mindfulness Training si è dimostrato efficace nel diminuire la reattività generale allo stress, come dimostrato in individui sani e nei disturbi d'ansia, presumibilmente migliorando la regolazione emotiva. Pertanto, ha il potenziale per affrontare con successo la reattività allo stress correlata al lutto nelle persone in lutto, come supportato dai nostri dati pilota. Tuttavia, non è noto se la meditazione consapevole possa anche ridurre la reattività allo stress specifica per il lutto, uno dei sintomi principali della PGD. Inoltre, si sa poco sui cambiamenti neurobiologici che sono alla base della diminuzione della reattività allo stress derivante dall’allenamento alla consapevolezza.

La presente proposta è il primo studio clinico in assoluto a pilotare l’efficacia di un corso di Mindfulness Training di 8 settimane per ridurre i sintomi psichiatrici e somatici della PGD in pazienti adulti, nonché a pilotare cambiamenti nei biomarcatori fisiologici e di neuroimaging della reattività allo stress correlata al lutto che sono associati all'addestramento alla consapevolezza utilizzando un compito di immaginazione guidato da script (che induce reattività allo stress correlata al lutto durante l'immaginazione di una situazione personale correlata alla morte rispetto all'immaginazione di una situazione personale neutra) e un compito di stress con toni forti (che induce un reattività allo stress). Poiché la PGD è una condizione psichiatrica recentemente riconosciuta, sono disponibili dati molto limitati sulla sua fisiopatologia e neurobiologia, e in particolare su come i trattamenti possono intervenire su di essa. Sebbene gli interventi mente-corpo come il Mindfulness Training abbiano recentemente dimostrato di essere efficaci per le condizioni legate allo stress, sono disponibili dati limitati sui loro meccanismi d’azione. La nostra proposta è la prima ad esaminare i circuiti neurali di regolazione emotiva legati al trauma implicati negli effetti del Mindfulness Training sulle reazioni patologiche al dolore.

1. OBIETTIVI:

   Questo studio si propone di esaminare gli effetti di un programma standardizzato di Mindfulness Training di 8 settimane sulla gravità dei sintomi della PGD e sulla reattività allo stress, nonché di chiarire il meccanismo neurale di questi effetti, nei pazienti adulti in lutto a cui è stata diagnosticata la PGD.

   Gli obiettivi specifici di questo studio sono:

   • SCOPO PRIMARIO Obiettivo 1. Esaminare l'efficacia del training sulla consapevolezza per ridurre la gravità dei sintomi della PGD (esito primario) in un gruppo di pazienti con PGD che riceveranno immediatamente la formazione rispetto al gruppo di controllo in lista d'attesa composto da pazienti con PGD che sono in lista d'attesa per ricevere la formazione dopo il gruppo di Mindfulness Training.
   • OBIETTIVI SECONDARI Obiettivo 2. Esaminare l'efficacia del Mindfulness Training sui biomarcatori fisiologici e di neuroimaging della reattività allo stress generale e correlata al lutto in un gruppo di pazienti con PGD che riceveranno immediatamente il training rispetto al gruppo di controllo in lista d'attesa.

   Obiettivo 3. Esaminare i potenziali meccanismi d'azione del cambiamento del trattamento del Mindfulness Training in un gruppo di pazienti con PGD che riceveranno immediatamente la formazione rispetto al gruppo di controllo in lista d'attesa.

2. METODI:

   I ricercatori hanno condotto uno studio pilota randomizzato controllato in lista d'attesa di un programma di formazione consapevole standardizzato di 8 settimane per la PGD ed esaminano i suoi effetti sui correlati fisiologici e neurali della reattività allo stress generale e correlata al lutto. Sono inclusi N=30 adulti con PGD che verranno assegnati in modo casuale (randomizzazione in gruppi 1:1) a ricevere immediatamente un programma di Mindfulness Training di 8 settimane (gruppo sperimentale), adattato dallo Stress Management and Resiliency Training - SMART, rispetto a dopo un programma di 12 lista d'attesa di una settimana (gruppo di controllo). Durante una visita di base, intermedia, finale e di follow-up a un mese, i partecipanti vengono valutati per i sintomi psichiatrici e somatici utilizzando diversi questionari. Inoltre, alla visita di riferimento e alla visita finale, i ricercatori eseguiranno la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per valutare i biomarcatori di neuroimaging funzionale (attività cerebrale e connettività funzionale) della reattività allo stress generale e correlata al lutto, raccogliendo al contempo le risposte fisiologiche (frequenza cardiaca e pelle conduttanza), utilizzando un compito di immaginazione guidato da script (che induce la reattività allo stress correlata al lutto durante l'immaginazione di una situazione personale correlata alla morte rispetto all'immaginazione di una situazione personale neutra) e un compito di stress con toni forti (che induce una reattività generale allo stress).

   I partecipanti non saranno accecati dalla condizione di intervento. Completeranno questionari self-report e saranno valutati da valutatori indipendenti in cieco, che non saranno coinvolti nelle sessioni di formazione sulla consapevolezza, al basale (settimana 0), al punto medio (settimana 4), all'endpoint (settimana 8) e al follow-up visita (settimana 12). Ai partecipanti verrà chiesto di mantenere i propri valutatori all'oscuro della randomizzazione. I valutatori indipendenti in cieco saranno psicologi clinici pienamente formati nelle diverse misure.

3. IPOTESI:

   1. Ipotesi 1. Si ipotizza che i pazienti adulti con PGD assegnati al Mindfulness Training immediato mostreranno miglioramenti significativamente maggiori dalla visita di base alla visita finale (e alla visita di follow-up di un mese), rispetto ai pazienti nel gruppo di controllo in lista d'attesa, per quanto riguarda la PGD gravità dei sintomi (esito primario), gravità dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico, gravità dei sintomi depressivi, disturbi somatici e/o capacità di far fronte allo stress e miglioramento e gravità globali dei sintomi.

   2. Ipotesi 2-a. Si ipotizza che i pazienti adulti con PGD assegnati al training di consapevolezza immediato mostreranno cambiamenti significativamente maggiori nelle risposte fisiologiche allo stress, misurate dalla conduttanza cutanea e dalla frequenza cardiaca,

      • per la reattività allo stress correlata al lutto in risposta alle immagini di una situazione personale correlata alla morte (rispetto alle immagini di una situazione personale neutra, utilizzando un compito di immaginazione basato su script) dal basale alla visita finale, rispetto ai pazienti nello studio gruppo di controllo della lista d'attesa.
      • per la reattività generale allo stress in risposta (indotta dal compito di stress con toni forti) dalla visita di base alla visita finale, rispetto ai pazienti nel gruppo di controllo in lista d'attesa.

   3. Ipotesi 2-b. Si ipotizza che i pazienti adulti con PGD assegnati al training di consapevolezza immediato mostreranno cambiamenti significativamente maggiori nei segnali BOLD (sanguigno-ossigeno-livello-dipendente) in risposta all'immaginazione di una situazione personale correlata alla morte (rispetto all'immaginazione di una situazione personale correlata alla morte). situazione personale neutra, utilizzando un compito di immaginazione guidato da script) nelle regioni del cervello che sono implicate nella regolazione delle emozioni e nel controllo normativo durante la visita endpoint, rispetto ai pazienti nel gruppo di controllo in lista d'attesa, tra cui:

      • meno attività BOLD nell'amigdala,
      • più attività BOLD nella corteccia prefrontale mediale (costituita dal giro frontale mediale e dalla corteccia cingolata anteriore rostrale),
      • connettività più funzionale tra l’amigdala e la corteccia prefrontale mediale.
   4. Ipotesi 3-a. Si ipotizza che alla visita di riferimento, la gravità dei sintomi psichiatrici e somatici sarà significativamente correlata con i biomarcatori fisiologici e di neuroimaging della reattività allo stress correlata al lutto in risposta all'immaginazione di una situazione personale correlata alla morte (rispetto all'immaginazione di una situazione neutra situazione personale).
   5. Ipotesi 3-b. Si ipotizza che maggiori riduzioni della gravità dei sintomi psichiatrici e somatici tra la visita basale e quella finale, saranno significativamente correlate con maggiori diminuzioni dei biomarcatori fisiologici e di neuroimaging della reattività allo stress specifica per il lutto in risposta all'immaginazione di una situazione personale correlata alla morte. (rispetto all'immagine di una situazione personale neutra).
   6. Ipotesi 3-c. Si ipotizza che i cambiamenti nella reattività allo stress legata al lutto in risposta all’immaginazione di una situazione personale correlata alla morte (rispetto all’immaginazione di una situazione personale neutra) medieranno gli effetti del Mindfulness Training sulla riduzione della gravità dei sintomi clinici.

4. PARTECIPAZIONE:

   - A tutti i potenziali partecipanti viene chiesto di firmare il modulo di consenso informato (approvato dal comitato etico) con un medico/clinico dello studio prima della partecipazione e viene concesso tutto il tempo necessario per rivedere il modulo di consenso. Il modulo di consenso afferma che la partecipazione è volontaria, che i partecipanti possono rifiutarsi di rispondere a qualsiasi domanda, che possono ritirarsi dalla ricerca in qualsiasi momento e che la partecipazione non influisce in alcun modo sulla loro cura. Tutti i partecipanti devono essere beneficiari del sistema di sicurezza sociale.

5. METODOLOGIA

   1. Considerazioni sulla potenza:

      La nostra analisi primaria segue il principio dell'intenzione di trattare (ITT) per confrontare i risultati dei partecipanti in base al loro trattamento iniziale assegnato. I ricercatori limitano il campione ITT ai partecipanti randomizzati che partecipano ad almeno una sessione di trattamento, compresi quelli che non dispongono di dati di neuroimaging e/o psicofisiologici analizzabili. Con N = 30 partecipanti con dati utilizzabili per l'obiettivo 2 e alfa = 0,05 (a due code), ci sarà l'80% di potenza per rilevare una grande differenza d = 1,1.

   2. Abbandono e rinuncia agli studi:

   I partecipanti possono interrompere la propria partecipazione se lo desiderano, in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo, o su decisione del ricercatore.

   Le uscite premature dallo studio possono essere (a) progressione delle condizioni dello studio, (b) rifiuto dei partecipanti di continuare, (c) ritiro del consenso, (d) violazione del protocollo che richiede l'uscita dallo studio, (e) apertura del cieco, (f) decisione dello sperimentatore, (g) per decisione dello sponsor, (h) non conformità del partecipante.

   Ad ogni visita di valutazione e ogni 2 settimane durante la fase attiva del corso di formazione sulla consapevolezza, un investigatore valuterà il miglioramento e il peggioramento dei sintomi, gli eventi avversi (rivisti settimanalmente dal ricercatore principale) e le valutazioni del rischio suicidario (monitorato ogni due settimane). Qualsiasi partecipante a rischio immediato verrà indirizzato a un livello di assistenza più elevato e interrotto dallo studio. Un partecipante viene escluso anche in caso di malattia intercorrente, o perché necessita di un nuovo farmaco o metodo terapeutico che abbia dimostrato la sua efficacia in tale indicazione (in questo caso, il ritiro dallo studio avverrà non appena il nuovo agente terapeutico sarà introdotto).

   L'eventuale rinuncia allo studio è documentata e specificata fino all'uscita dalla sperimentazione. I ricercatori sostituiscono ogni abbandono anticipato (oltre l'iscrizione). I dati mancanti verranno gestiti attraverso la stima della massima verosimiglianza nei modelli di analisi primari, utilizzando predittori di dati mancanti e di abbandono. Gli investigatori effettueranno controlli di qualità regolari per mantenere la qualità dei dati durante tutto il corso. In caso di dati non interpretabili, recluteranno alcuni partecipanti aggiuntivi per raggiungere N = 30 con dati psicofisiologici e di neuroimaging analizzabili. I ricercatori prevedono di reclutare n = 35 partecipanti totali per ottenere N = 30 partecipanti con dati psicofisiologici e di neuroimaging analizzabili (abbandono previsto = 20%).

6. CONSIDERAZIONI E OBBLIGHI:

   1. Vengono create Procedure Operative Standard per tutte le procedure che affronteranno le operazioni del registro e le attività di analisi, come il reclutamento dei pazienti, la raccolta dei dati, la gestione dei dati, l'analisi dei dati, la segnalazione di eventi avversi e l'eventuale gestione delle modifiche.
   2. I dati sono gestiti in un database amministrato dallo sponsor, in conformità con le normative vigenti. L'immissione dei dati viene eseguita dagli investigatori in ciascun centro o da qualsiasi persona presente nell'elenco delle delegazioni delle attività. Viene creato un dizionario dati che contiene descrizioni dettagliate di ciascuna variabile utilizzata per il registro dei dati (ad esempio, informazioni sulla fonte della variabile, intervalli normali (punteggio)). I dati sono identificati solo dai codici partecipante, con tutte le informazioni identificative rimosse per proteggere la riservatezza. L'identità del partecipante non sarà rivelata in alcuna presentazione o pubblicazione dei risultati.
   3. Conformemente alla legge francese, il partecipante potrà esercitare in qualsiasi momento il proprio diritto di accesso e di rettifica dei dati raccolti. La partecipazione della persona alla ricerca nonché le modalità di raccolta del suo consenso e di consegna delle informazioni per raccoglierlo sono specificate nella cartella clinica del partecipante. Lo sponsor informerà i partecipanti sui risultati complessivi di questa ricerca alla fine dello studio.
   4. A seconda del livello di rischio e/o impatto dello studio definito dallo sponsor, i dati possono essere monitorati in modo casuale. In questo caso, una persona incaricata dal promotore monitorerà i dati raccolti nel libretto di raccolta dati (verifica dalla cartella clinica del paziente). È quindi responsabilità dello sperimentatore dare libero accesso a tutta la cartella clinica dei partecipanti coinvolti nella ricerca (previa firma di un modulo di consenso).
   5. Lo sperimentatore si impegna ad accettare audit di garanzia della qualità da parte dello sponsor o ispezioni da parte delle autorità sanitarie.