Mestring efter tab gennem mindfulness hos voksne med langvarig sorgforstyrrelse (CALM-NiPS)

Sorg er en stor livsstressfaktor, der udløser en stressreaktion, der kan vare måneder eller år efter en elskets død. Denne tilstand med vedvarende sorgreaktion kaldet Prolonged Grief Disorder (PGD) er for nylig blevet inkluderet i Verdenssundhedsorganisationen (WHO) International Classification of Diseases og den femte tekstreviderede version af Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TR) ). Et kernesymptom på PGD er den øgede reaktion på påmindelser om dødsfaldet. Denne stressreaktion, hvis den er overdrevet og vedvarende, er forbundet med øget risiko for mentale helbredsproblemer, herunder selvmord, såvel som somatiske problemer såsom uønskede hjertehændelser. Til dato eksisterer der ingen effektiv intervention til at reducere en sorgrelateret stressreaktion for at forhindre de negative helbredsudfald hos voksne, der mistede en elsket. Mindfulnesstræning har vist effektivitet til at reducere den generelle stressreaktivitet, som det blev vist hos raske personer og ved angstlidelser, angiveligt ved at forbedre følelsesmæssig regulering. Derfor har det potentialet til succesfuldt at målrette sorgrelateret stressreaktivitet hos sørgende, som understøttet af vores pilotdata. Det er dog ukendt, om mindfulness-meditation også kan mindske den sorgspecifikke stressreaktivitet, et af kernesymptomerne på PGD. Ydermere ved man kun lidt om de neurobiologiske ændringer, der ligger til grund for faldet i stressreaktivitet, som følger af mindfulnesstræning.

Det foreliggende forslag er det første kliniske forsøg nogensinde til at afprøve effektiviteten af ​​en 8-ugers Mindfulness Training for at mindske psykiatriske og somatiske symptomer på PGD hos voksne patienter, samt at pilotere ændringer i fysiologiske og neuroimaging biomarkører for sorgrelateret stressreaktivitet, som er forbundet med Mindfulness-træning ved hjælp af en script-drevet billedopgave (som inducerer sorgrelateret stressreaktivitet under et billede af en personlig situation relateret til dødsfaldet sammenlignet med billeder af en neutral personlig situation), og høje toner stressopgave (som inducerer generel stressreaktivitet). Da PGD er en nyligt anerkendt psykiatrisk tilstand, er der meget begrænsede data tilgængelige om dens patofysiologi og neurobiologi, og især hvordan behandlinger kan gribe ind over for den. Selvom krop-sind-interventioner såsom Mindfulness-træning for nylig har vist sig at være effektive til stress-relaterede tilstande, er der begrænsede data tilgængelige om deres handlingsmekanismer. Vores forslag er det første til at undersøge traumerelateret følelsesmæssig regulering af neurale kredsløb, der er involveret i virkningerne af Mindfulness Træning på patologiske sorgreaktioner.

1. MÅL:

   Denne undersøgelse har til formål at undersøge virkningerne af et 8-ugers standardiseret Mindfulness-træningsprogram på PGD-symptomernes sværhedsgrad og stressreaktivitet, samt at belyse den neurale mekanisme af disse effekter, hos sørgende voksne patienter, som er diagnosticeret med PGD.

   De specifikke mål med denne undersøgelse er:

   • PRIMÆR MÅL Mål 1. Undersøg effektiviteten af ​​Mindfulness Træning for at mindske PGD-symptomernes sværhedsgrad (primært udfald) hos en gruppe patienter med PGD, som straks vil modtage træningen versus ventelistekontrolgruppen bestående af patienter med PGD, der venter på en venteliste til modtage træningen efter Mindfulness Træningsgruppen.
   • SEKUNDÆRE MÅL Mål 2. Undersøg effektiviteten af ​​Mindfulness Træning på fysiologiske og neuroimaging biomarkører af sorgrelateret og generel stressreaktivitet hos en gruppe patienter med PGD, som straks vil modtage træningen versus ventelistekontrolgruppen.

   Mål 3. Undersøg potentielle virkningsmekanismer ved behandlingsændring af Mindfulness Træning i en gruppe patienter med PGD, som straks vil modtage træningen kontra ventelistekontrolgruppen.

2. METODER:

   Efterforskerne udfører et pilotforsøg med randomiseret ventelistekontrolleret af et 8-ugers standardiseret Mindfulness-træningsprogram for PGD og undersøger dets virkninger på fysiologiske og neurale korrelater af sorgrelateret og generel stressreaktivitet. N=30 voksne med PGD er inkluderet, som vil blive tilfældigt tildelt (1:1 gruppe randomisering) til straks at modtage et 8-ugers Mindfulness træningsprogram (eksperimentel gruppe), tilpasset fra Stress Management and Resiliency Training - SMART, versus efter en 12. -uges venteliste (kontrolgruppe). Under et baseline, midtpunkt, endepunkt og en måneds opfølgningsbesøg vurderes deltagerne for psykiatriske og somatiske symptomer ved hjælp af flere spørgeskemaer. Derudover vil efterforskerne ved baseline- og endepunktsbesøget udføre funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) for at vurdere funktionelle neuroimaging biomarkører (hjerneaktivitet og funktionel tilslutning) af sorgrelateret og generel stressreaktivitet, mens de indsamler fysiologiske reaktioner (hjertefrekvens og hud). konduktans), ved hjælp af en script-drevet billedopgave (fremkalde sorgrelateret stressreaktivitet under billeder af en personlig situation relateret til døden versus billeder af en neutral personlig situation) og høje toner stressopgave (fremkalder generel stressreaktivitet).

   Deltagerne vil ikke blive blindet over for interventionstilstanden. De vil udfylde selvrapporterende spørgeskemaer og blive vurderet af blindede uafhængige evaluatorer, som ikke vil være involveret i Mindfulness-træningssessionerne, ved baseline (uge 0), midtpunkt (uge 4), slutpunkt (uge 8) og opfølgning besøg (uge 12). Deltagerne vil blive instrueret i at holde deres evaluatorer blinde for randomiseringen. Blindede uafhængige evaluatorer vil være kliniske psykologer, som er fuldt uddannet i de forskellige tiltag.

3. HYPOTESER:

   1. Hypotese 1. Det antages, at voksne patienter med PGD, som tildeles øjeblikkelig Mindfulness-træning, vil udvise signifikant større forbedringer fra baseline til endpoint-besøget (og det en-måneders opfølgningsbesøg) end patienterne i ventelistekontrolgruppen vedrørende PGD. symptomsværhed (primært udfald), PTSD-symptomsværhedsgrad, depressiv symptomsværhed, somatiske klager og/eller evnen til at håndtere stress og global symptomforbedring og -alvorlighed.

   2. Hypotese 2-a. Det er en hypotese, at voksne patienter med PGD, som er tildelt øjeblikkelig Mindfulness-træning, vil udvise væsentligt større ændringer i fysiologiske stressreaktioner, målt ved hudledningsevne og hjertefrekvens,

      • for sorgrelateret stressreaktivitet som reaktion på billeder af en personlig situation relateret til dødsfaldet (sammenlignet med billeder af en neutral personlig situation, ved brug af en script-drevet billedopgave) fra baseline til slutpunktsbesøget end patienterne i venteliste kontrolgruppe.
      • for generel stressreaktivitet som respons (induceret af stressopgaven med høje toner) fra baseline til slutpunktsbesøget end patienterne i ventelistekontrolgruppen.

   3. Hypotese 2-b. Det er en hypotese, at voksne patienter med PGD, som er tildelt øjeblikkelig Mindfulness-træning, vil vise signifikant større ændringer i blod-ilt-niveau-afhængige (BOLD) signaler som reaktion på billederne af en personlig situation relateret til dødsfaldet (sammenlignet med billeder af en neutral personlig situation, ved hjælp af en script-drevet billedopgave) i hjerneområder, der er impliceret i følelsesregulering og regulatorisk kontrol ved slutpunktsbesøget sammenlignet med patienterne i ventelistekontrolgruppen, herunder:

      • mindre FED aktivitet i amygdala,
      • mere FED aktivitet i den mediale præfrontale cortex (bestående af den mediale frontale gyrus og rostral anterior cingulate cortex),
      • mere funktionel forbindelse mellem amygdala og den mediale præfrontale cortex.
   4. Hypotese 3-a. Det er en hypotese, at psykiatriske og somatiske symptomers sværhedsgrad ved baselinebesøget vil være signifikant korreleret med de fysiologiske og neuroimaging biomarkører for sorgrelateret stressreaktivitet som reaktion på billederne af en personlig situation relateret til dødsfaldet (sammenlignet med billeder af en neutral personlig situation).
   5. Hypotese 3-b. Det antages, at større reduktioner i psykiatrisk og somatisk symptomsværhed mellem baseline- og endepunktbesøget vil være signifikant korreleret med større fald i fysiologiske og neurobilleddannende biomarkører for sorgspecifik stressreaktivitet som reaktion på billederne af en personlig situation relateret til dødsfaldet. (sammenlignet med billeder af en neutral personlig situation).
   6. Hypotese 3-c. Det er en hypotese, at ændringer i sorgrelateret stressreaktivitet som reaktion på billederne af en personlig situation relateret til dødsfaldet (sammenlignet med billeder af en neutral personlig situation) vil mediere virkningerne af Mindfulness Træning på reduktionen i kliniske symptomers sværhedsgrad.

4. DELTAGELSE:

   - Alle potentielle deltagere bliver bedt om at underskrive den informerede samtykkeformular (godkendt af den etiske komité) med en læge/studiekliniker forud for deltagelse og får så meget tid som nødvendigt til at gennemgå samtykkeformularen. Samtykkeformularen angiver, at deltagelse er frivillig, at deltagere kan nægte at besvare spørgsmål, at de til enhver tid kan trække sig fra forskningen, og at deltagelse på ingen måde påvirker deres omsorg. Alle deltagere skal være begunstigede af det sociale sikringssystem.

5. METODOLOGI

   1. Kraftovervejelser:

      Vores primære analyse følger princippet om intention-to-treat (ITT) for at sammenligne deltagernes resultater i henhold til deres indledende behandlingsopgave. Efterforskerne begrænser ITT-prøven til randomiserede deltagere, der deltager i mindst én behandlingssession, inklusive dem, der ikke har analyserbar neuroimaging og/eller psykofysiologiske data. Med N = 30 deltagere med brugbare data for mål 2, og alfa = 0,05 (2-halet), vil der være 80 % effekt til at detektere en stor d=1,1 forskel.

   2. Frafald og studietilbagetrækning:

   Deltagere kan afbryde deres deltagelse, hvis de ønsker det, til enhver tid og af en hvilken som helst grund eller efter investigatorens beslutning.

   For tidlig afslutning af undersøgelsen kan være (a) progression af undersøgelsestilstanden, (b) deltagernes afvisning af at fortsætte, (c) tilbagetrækning af samtykke, (d) overtrædelse af protokol, der kræver en undersøgelsesexit, (e) afblindning, (f) ved beslutning efterforskeren, (g) efter sponsorens beslutning, (h) deltagerens manglende overholdelse.

   Ved hvert vurderingsbesøg og hver anden uge under den aktive fase af Mindfulness-træningen vil en investigator vurdere symptomforbedring og -forværring, uønskede hændelser (gennemgået ugentligt af hovedforskeren) og selvmordsrisikovurderinger (overvåges hver anden uge). Enhver deltager i umiddelbar risiko vil blive henvist til et højere plejeniveau og afbrudt fra undersøgelsen. En deltager fjernes også i tilfælde af en interkurrent sygdom, eller fordi de kræver et nyt lægemiddel eller en terapeutisk metode, der har vist sin effektivitet i denne indikation (i dette tilfælde vil tilbagetrækningen fra forsøget ske, så snart det nye terapeutiske middel er introduceret).

   Enhver tilbagetrækning af undersøgelsen dokumenteres og specificeres indtil forsøgets afslutning. Efterforskerne erstatter hvert tidligt frafald (over tilmelding). Manglende data vil blive håndteret gennem maksimal sandsynlighedsestimation i de primære analysemodeller, ved hjælp af prædiktorer for manglende og frafald. Efterforskerne vil udføre regelmæssige kvalitetstjek for at opretholde datakvaliteten hele vejen igennem. I tilfælde af ufortolkelige data vil de rekruttere et par ekstra deltagere for at nå N=30 med analyserbare neuroimaging og psykofysiologiske data. Efterforskerne forventer at rekruttere n=35 deltagere i alt for at opnå N=30 deltagere med analyserbare neuroimaging og psykofysiologiske data (forventet frafald = 20%).

6. OVERVEJELSER OG FORPLIGTELSER:

   1. Standarddriftsprocedurer er oprettet for alle procedurer, som vil omhandle registeroperationer og analyseaktiviteter, såsom patientrekruttering, dataindsamling, datahåndtering, dataanalyse, rapportering for uønskede hændelser og mulig ændringshåndtering.
   2. Data administreres i en database administreret af sponsor i overensstemmelse med gældende regler. Dataindtastning udføres af efterforskere på hvert center eller enhver person på opgavedelegationslisten. Der oprettes en dataordbog, der indeholder detaljerede beskrivelser af hver variabel, der bruges til dataregistrering (f.eks. oplysninger om variabelkilde, normale (score) områder). Data identificeres kun af deltagerkoder, med alle identificerende oplysninger fjernet for at beskytte fortroligheden. Deltagerens identitet vil ikke blive afsløret i nogen præsentation eller offentliggørelse af resultater.
   3. I overensstemmelse med den franske lov kan deltageren til enhver tid udøve deres ret til at få adgang til og berigtige de indsamlede data. Personens deltagelse i forskningen samt betingelserne for indsamling af hans samtykke og levering af oplysningerne for at indsamle dem er specificeret i deltagerens lægejournal. Sponsoren vil informere deltagerne om de overordnede resultater af denne forskning ved afslutningen af ​​undersøgelsen.
   4. Afhængigt af risikoniveauet og/eller virkningen af ​​undersøgelsen defineret af sponsoren, kan dataene overvåges tilfældigt. I dette tilfælde vil en person, der er bemyndiget af sponsoren, overvåge de data, der er indsamlet i dataindsamlingshæftet (verifikation fra patientens journal). Det er derfor investigators ansvar at give fri adgang til alle lægejournaler for de deltagere, der er involveret i forskningen (efter at have underskrevet en samtykkeerklæring).
   5. Undersøgeren accepterer at acceptere kvalitetssikringsaudits af sponsoren eller inspektioner af sundhedsmyndighederne.