N-803 och PD-L1 t-haNK kombinerat med Bevacizumab för återkommande eller progressivt glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år.
2. Kunna förstå och ge ett undertecknat informerat samtycke som uppfyller relevanta IRB- eller IEC-riktlinjer.
3. Histologiskt bekräftat glioblastom i enlighet med 2021 års WHO-klassificering av tumörer i CNS (WHO CNS5) som har utvecklats efter initial terapi eller behandlingar. Den digitala bilden ska tillhandahållas för bekräftelse av histologi av sponsorn. Gliosarkom, småcellig GBM eller andra GBM-varianter och molekylär GBM är tillåtna.
4. Progressiv eller återkommande sjukdom kommer att bekräftas (dvs. kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) utförd inom 3 veckor före studiebehandling enligt RANO-kriterier eller diagnostisk biopsi).
5. Tidigare förstahandsbehandling med minst strålbehandling och temozolomid. Försökspersonerna måste ha varit avstängda från tidigare behandling minst 28 dagar innan studieterapin påbörjades. Försökspersoner måste vara minst 90 dagar efter avslutad strålning för att minska risken för att pseudoprogression feldiagnostiseras som progression, såvida inte återfallet är en ny förbättring på MRT utanför strålbehandlingsområdet eller progression bekräftas av biopsi.
6. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter till grad 2 eller lägre.
7. Förväntad livslängd > 12 veckor.
8. Karnofsky Performance Status ≥ 70.
9. Förmåga att närvara vid erforderliga studiebesök och återkomma för adekvat uppföljning, enligt detta protokoll.
10. Avtal om att tillämpa effektiv preventivmedel för kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och icke-sterila män. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel i upp till 6 månader efter avslutad behandling, och icke-sterila manliga försökspersoner måste gå med på att använda kondom i upp till 6 månader efter behandlingen. Effektiv preventivmetod inkluderar kirurgisk sterilisering (t.ex. vasektomi, tubal ligering), två former av barriärmetoder (t.ex. kondom, diafragma) som används med spermiedödande medel, intrauterina anordningar (IUDs) och abstinens.
11. Kraniotomi måste vara adekvat läkt (minst 28 dagar mellan påbörjad studiebehandling och operation).

Exklusions kriterier:

1. Allvarlig okontrollerad samtidig sjukdom som skulle kontraindicera användningen av de prövningsläkemedel som används i denna studie eller som skulle sätta patienten i hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
2. Tidigare anticancerbehandling av glioblastom med bevacizumab eller annan anti-angiogen behandling.
3. Pågående kronisk daglig behandling (kontinuerlig i > 3 månader) med systemiska kortikosteroider (dos motsvarande eller högre än 8 mg/dag dexametason), exklusive inhalationssteroider. Kortvarig steroidanvändning för att förhindra intravenös (IV) kontrastallergisk reaktion eller anafylaxi hos patienter som har kända kontrastallergier är tillåten.
4. Historik av operation under de senaste 28 dagarna eller med operationssår som inte läkt.
5. Historik av allvarliga blödningar enligt definition av NCI CTCAE 5.0-gradering.
6. Bevis för > Grad 1 CNS-blödning vid baslinje-MR-undersökningen.
7. Historia av nyligen hemoptys.
8. Försökspersoner som får terapeutisk antikoagulering.
9. Försökspersoner med en historia eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning.
10. Systemisk autoimmun sjukdom (t.ex. lupus erythematosus, reumatoid artrit, Addisons sjukdom) som kräver någon behandling inom de senaste 5 åren.
11. Historik om organtransplantationer som kräver immunsuppression.
12. Tidigare aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
13. Dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller annan sjukdom som kräver kontinuerlig syrgasbehandling.
14. Kroppsvikt ≤ 40 kg vid screening.

15. Otillräcklig organfunktion, bevisas av följande laboratorieresultat:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1 000 celler/mm3.
    2. Hemoglobin < 9 g/dL.
    3. Trombocytantal < 100 000 celler/mm3.
    4. Totalt bilirubin > 2 × övre normalgräns (ULN; om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom).
    5. Aspartataminotransferas (AST [SGOT]) eller alaninaminotransferas (ALT [SGPT]) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN hos patienter med levermetastaser).
    6. Nivåer av alkaliskt fosfatas (ALP) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN hos patienter med levermetastaser eller > 10 × ULN hos patienter med benmetastaser).
    7. Serumkreatinin > 2,0 mg/dL eller 177 µmol/L.
    8. Albumin < 3,0 g/dL.

    Obs: Varje studieplats bör använda sin institutionella övre normalgräns (ULN) för att fastställa behörighet.

16. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) kardiovaskulär sjukdom eller hjärtinfarkt inom 6 månader före första studiemedicinering; instabil angina; kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association grad 2 eller högre; eller allvarlig hjärtarytmi. Patienter med okontrollerad hypertoni bör behandlas medicinskt med en stabil regim för att kontrollera hypertoni innan studiestart.
17. Aktuella, allvarliga, kliniskt signifikanta hjärtarytmier, definierade som förekomsten av en absolut arytmi eller ventrikulära arytmier klassificerade som Lown III, IV eller V.
18. Känd överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlet/läkemedlen.
19. Deltagande i en prövningsläkemedelsstudie eller att få någon prövningsbehandling inom 28 dagar före studiebehandlingen. Ingen tvättning är nödvändig för försökspersoner som tidigare fått tumörbehandlingsfält (TTF); TTF kommer att tillåtas fortsätta efter utredarens gottfinnande. FDA-godkända läkemedel för förebyggande och behandling av covid-19 är tillåtna.
20. Bedöms av utredaren vara oförmögen eller ovillig att följa kraven i protokollet.
21. Samtidigt deltagande i någon interventionell klinisk prövning.
22. Gravida och ammande kvinnor.