N-803 y PD-L1 t-haNK combinados con bevacizumab para el glioblastoma recurrente o progresivo

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Capaz de comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado que cumpla con las pautas pertinentes del IRB o IEC.
3. Glioblastoma confirmado histológicamente de acuerdo con la Clasificación de Tumores del SNC de la OMS de 2021 (OMS CNS5) que ha progresado después de la terapia o terapias iniciales. La imagen digital que se proporcionará para la confirmación de la histología por parte del Patrocinador. Se permiten gliosarcoma, GBM de células pequeñas u otras variantes de GBM y GBM molecular.
4. Se confirmará la enfermedad progresiva o recurrente (es decir, imágenes por resonancia magnética (MRI) con contraste mejorada realizadas dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio según los criterios RANO o biopsia de diagnóstico).
5. Tratamiento previo de primera línea con al menos radioterapia y temozolomida. Los sujetos deben haber estado sin tratamiento previo al menos 28 días antes del inicio de la terapia del estudio. Los sujetos deben tener al menos 90 días desde la finalización de la radiación para reducir el riesgo de que la pseudoprogresión se diagnostique erróneamente como progresión, a menos que la recurrencia sea una nueva mejora en la resonancia magnética fuera del campo de tratamiento de radiación o la progresión se confirme mediante biopsia.
6. Los sujetos deben haberse recuperado de toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores hasta el Grado 2 o menos.
7. Esperanza de vida > 12 semanas.
8. Estado funcional de Karnofsky ≥ 70.
9. Capacidad para asistir a las visitas de estudio requeridas y regresar para un seguimiento adecuado, según lo exige este protocolo.
10. Acuerdo para practicar métodos anticonceptivos eficaces para mujeres en edad fértil y hombres no estériles. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante un máximo de 6 meses después de finalizar la terapia, y los hombres no esterilizados deben aceptar utilizar un condón durante un máximo de 6 meses después del tratamiento. La anticoncepción eficaz incluye la esterilización quirúrgica (p. ej., vasectomía, ligadura de trompas), dos formas de métodos de barrera (p. ej., condón, diafragma) utilizados con espermicida, dispositivos intrauterinos (DIU) y abstinencia.
11. La craneotomía debe curarse adecuadamente (al menos 28 días entre el inicio del tratamiento del estudio y la cirugía).

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad concomitante grave no controlada que contraindicaría el uso de los medicamentos en investigación utilizados en este estudio o que pondría al sujeto en alto riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento.
2. Tratamiento anticancerígeno previo del glioblastoma con bevacizumab u otro tratamiento antiangiogénico.
3. Tratamiento diario crónico actual (continuo durante > 3 meses) con corticosteroides sistémicos (dosis equivalente o superior a 8 mg/día de dexametasona), excluidos los esteroides inhalados. Se permite el uso de esteroides a corto plazo para prevenir reacciones alérgicas al contraste intravenoso (IV) o anafilaxia en sujetos que tienen alergias conocidas al contraste.
4. Antecedentes de cirugía en los últimos 28 días o con herida quirúrgica no cicatrizada.
5. Historial de hemorragia grave según lo definido por la clasificación NCI CTCAE 5.0.
6. Evidencia de hemorragia del SNC > Grado 1 en la resonancia magnética inicial.
7. Historia de hemoptisis reciente.
8. Sujetos que reciben anticoagulación terapéutica.
9. Sujetos con antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia.
10. Enfermedad autoinmune sistémica (p. ej., lupus eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad de Addison) que requiera algún tratamiento en los últimos 5 años.
11. Historia de trasplante de órganos que requiera inmunosupresión.
12. Historia de enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
13. Disnea en reposo debido a complicaciones de una neoplasia maligna avanzada u otra enfermedad que requiera oxigenoterapia continua.
14. Peso corporal ≤ 40 kg en el momento del cribado.

15. Función inadecuada de los órganos, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1.000 células/mm3.
    2. Hemoglobina < 9 g/dL.
    3. Recuento de plaquetas < 100.000 células/mm3.
    4. Bilirrubina total> 2 × límite superior normal (LSN; a menos que el sujeto tenga documentado el síndrome de Gilbert).
    5. Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) > 2,5 × LSN (> 5 × LSN en sujetos con metástasis hepáticas).
    6. Niveles de fosfatasa alcalina (ALP) > 2,5 × LSN (> 5 × LSN en sujetos con metástasis hepáticas, o > 10 × LSN en sujetos con metástasis óseas).
    7. Creatinina sérica > 2,0 mg/dL o 177 µmol/L.
    8. Albúmina < 3,0 g/dL.

    Nota: Cada sitio de estudio debe utilizar su límite superior normal (LSN) institucional para determinar la elegibilidad.

16. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa) o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera medicación del estudio; angina inestable; insuficiencia cardíaca congestiva de grado 2 o superior de la New York Heart Association; o arritmia cardíaca grave. Los sujetos con hipertensión no controlada deben recibir tratamiento médico con un régimen estable para controlar la hipertensión antes de ingresar al estudio.
17. Arritmias cardíacas actuales, graves y clínicamente significativas, definidas como la existencia de una arritmia absoluta o arritmias ventriculares clasificadas como Lown III, IV o V.
18. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los medicamentos del estudio.
19. Participación en un estudio de fármacos en investigación o recibir cualquier tratamiento en investigación dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio. No es necesario ningún lavado para los sujetos que recibieron previamente el campo de tratamiento de tumores (TTF); Se permitirá que TTF continúe a discreción del investigador. Se permiten medicamentos autorizados por la FDA para la prevención y el tratamiento de COVID-19.
20. Evaluado por el investigador como incapaz o no dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo.
21. Participación concurrente en cualquier ensayo clínico intervencionista.
22. Mujeres embarazadas y lactantes.