N-803 e PD-L1 t-haNK combinados com bevacizumabe para glioblastoma recorrente ou progressivo

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Capaz de compreender e fornecer um consentimento informado assinado que atenda às diretrizes relevantes do IRB ou IEC.
3. Glioblastoma confirmado histologicamente de acordo com a Classificação de Tumores do SNC da OMS de 2021 (OMS CNS5) que progrediu após terapia ou terapias iniciais. A imagem digital será fornecida para confirmação da histologia pelo Patrocinador. Gliossarcoma, GBM de células pequenas ou outras variantes de GBM e GBM molecular são permitidos.
4. A doença progressiva ou recorrente será confirmada (ou seja, ressonância magnética (MRI) com contraste aprimorado realizada dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo de acordo com os critérios RANO ou biópsia diagnóstica).
5. Tratamento prévio de primeira linha com pelo menos radioterapia e temozolomida. Os indivíduos devem ter saído do tratamento anterior pelo menos 28 dias antes do início da terapia do estudo. Os indivíduos devem estar pelo menos 90 dias após a conclusão da radiação para reduzir o risco de pseudoprogressão ser diagnosticada erroneamente como progressão, a menos que a recorrência seja um novo aprimoramento na ressonância magnética fora do campo de tratamento de radiação ou a progressão seja confirmada por biópsia.
6. Os indivíduos devem ter se recuperado de toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento até Grau 2 ou menos.
7. Expectativa de vida > 12 semanas.
8. Status de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
9. Capacidade de comparecer às visitas de estudo exigidas e retornar para acompanhamento adequado, conforme exigido por este protocolo.
10. Acordo para praticar contracepção eficaz para mulheres com potencial para engravidar e homens não estéreis. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes por até 6 meses após a conclusão da terapia, e indivíduos do sexo masculino não estéreis devem concordar em usar preservativo por até 6 meses após o tratamento. A contracepção eficaz inclui esterilização cirúrgica (por exemplo, vasectomia, laqueadura tubária), duas formas de métodos de barreira (por exemplo, preservativo, diafragma) usados ​​com espermicida, dispositivos intrauterinos (DIU) e abstinência.
11. A craniotomia deve estar adequadamente curada (pelo menos 28 dias entre o início do tratamento do estudo e a cirurgia).

Critério de exclusão:

1. Doença concomitante grave não controlada que contra-indicaria o uso dos medicamentos experimentais utilizados neste estudo ou que colocaria o sujeito em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
2. Tratamento anticâncer prévio de glioblastoma com bevacizumabe ou outro tratamento antiangiogênico.
3. Tratamento diário crônico atual (contínuo por > 3 meses) com corticosteroides sistêmicos (dose equivalente ou superior a 8 mg/dia de dexametasona), excluindo esteroides inalados. É permitido o uso de esteróides a curto prazo para prevenir reação alérgica ao contraste intravenoso (IV) ou anafilaxia em indivíduos com alergia conhecida ao contraste.
4. História de cirurgia nos últimos 28 dias ou com ferida cirúrgica não cicatrizada.
5. História de hemorragia grave conforme definido pela classificação NCI CTCAE 5.0.
6. Evidência de hemorragia do SNC > Grau 1 na ressonância magnética basal.
7. História de hemoptise recente.
8. Indivíduos recebendo anticoagulação terapêutica.
9. Indivíduos com história ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento.
10. Doença autoimune sistêmica (por exemplo, lúpus eritematoso, artrite reumatóide, doença de Addison) que requer qualquer tratamento nos últimos 5 anos.
11. História de transplante de órgãos que requer imunossupressão.
12. História de doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
13. Dispneia em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença que requeira oxigenoterapia contínua.
14. Peso corporal ≤ 40 kg na triagem.

15. Função orgânica inadequada, evidenciada pelos seguintes resultados laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1.000 células/mm3.
    2. Hemoglobina < 9 g/dL.
    3. Contagem de plaquetas < 100.000 células/mm3.
    4. Bilirrubina total > 2 × limite superior do normal (LSN; a menos que o sujeito tenha síndrome de Gilbert documentada).
    5. Aspartato aminotransferase (AST [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT [SGPT]) > 2,5 × LSN (> 5 × LSN em indivíduos com metástases hepáticas).
    6. Níveis de fosfatase alcalina (ALP) > 2,5 × LSN (> 5 × LSN em indivíduos com metástases hepáticas, ou > 10 × LSN em indivíduos com metástases ósseas).
    7. Creatinina sérica > 2,0 mg/dL ou 177 µmol/L.
    8. Albumina < 3,0 g/dL.

    Nota: Cada local de estudo deve usar seu Limite Superior do Normal (LSN) institucional para determinar a elegibilidade.

16. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa) ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira medicação do estudo; angina instável; insuficiência cardíaca congestiva de grau 2 ou superior da New York Heart Association; ou arritmia cardíaca grave. Indivíduos com hipertensão não controlada devem ser tratados clinicamente com um regime estável para controlar a hipertensão antes da entrada no estudo.
17. Arritmias cardíacas atuais, graves e clinicamente significativas, definidas como a existência de uma arritmia absoluta ou arritmias ventriculares classificadas como Lown III, IV ou V.
18. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do(s) medicamento(s) do estudo.
19. Participação em um estudo experimental de medicamentos ou recebimento de qualquer tratamento experimental nos 28 dias anteriores ao tratamento do estudo. Nenhuma lavagem é necessária para indivíduos que receberam anteriormente campo de tratamento de tumor (TTF); O TTF poderá continuar a critério do Investigador. São permitidos medicamentos autorizados pela FDA para a prevenção e tratamento da COVID-19.
20. Avaliado pelo Investigador como incapaz ou não disposto a cumprir os requisitos do protocolo.
21. Participação simultânea em qualquer ensaio clínico intervencionista.
22. Mulheres grávidas e lactantes.