Screening för havandeskapsförgiftning i Norge med utsättning av aspirin vid 24-28 veckor (PEScreenNor)

Implementeringsstudien är uppdelad i fyra delar/studiefrågor

1. Är screening för havandeskapsförgiftning kostnadseffektiv i en norsk miljö?

   Folkehelseinstituttet (FHI) i Norge har gjort en hälsoteknologisk bedömning inklusive en kostnadseffektivitetsanalys av att införa screening för havandeskapsförgiftning vid 11-14 veckor i Norge. FHI drog slutsatsen att 173 fall av prematur havandeskapsförgiftning kunde förebyggas årligen i Norge, och att 17 MNOK kunde sparas varje år. Beräkningarna baserades på data från det norska medicinska födelseregistret. I denna analys sattes den beräknade extra tiden för att mäta medelvärde av livmoderartär PI och beräkning av individuell risk till 15 minuter, och kostnaderna för att analysera blodprover sattes till 600 NOK per kvinna.

   Föreliggande studie kommer att bedöma om de uppskattade förutsättningarna i FHI kostnadseffektivitetsanalysen är korrekta i en klinisk miljö. Utredarna kommer att registrera tid under ultraljudsundersökningar och tid som används för att beräkna risker och informera patienter. Kostnader för laboratorieanalyser kommer att studeras. En ny kostnadseffektivitetsanalys kommer att göras om förutsättningarna i den tidigare analysen är långt ifrån de som samlats in från en klinisk miljö.

2. Är blodtrycket uppmätt på allmänläkarens mottagning likvärdigt med standardiserat uppmätt blodtryck på sjukhuset?

   Norska kvinnor erbjuds ett besök på GP:s kontor runt graviditetsvecka 8-12. Vid detta besök får kvinnor allmän information, BP mäts och blodprov tas.

   De flesta kvinnor tar med sig sitt förlossningsdiagram med information om bakgrund, blodtryck och blodprover när kvinnorna går till en rutinmässig ultraljudsundersökning vid 11-14 veckor. Utredarna kommer att mäta blodtrycket på sjukhuset på ett standardiserat sätt och jämföra blodtrycket från sjukhusets registreringar med mödravårdsdiagrammet. Utredarna ska studera tid som används för att mäta BP på ett standardiserat sätt på sjukhuset. Om information från förlossningsdiagrammet kan användas istället för att samla in denna information igen vid sjukhusbesöket, kan den schemalagda tiden förkortas.

3. Överensstämmelse med aspirinanvändning under graviditet i Norge

   Det har visat sig att den gynnsamma effekten av aspirinprofylax är beroende av följsamhet. Aspre-studien fann en gynnsam effekt av screening bland kvinnor som använder >90 % av den ordinerade medicinen.

   Utredarna ska studera efterlevnad bland norska kvinnor. Utredarna uppskattar att cirka 300 kvinnor kommer att vara screenpositiva och erbjudas aspirinprofylax under graviditeten. Kvinnor kommer att tillfrågas om användning av acetylsalicylsyra under graviditet och tabletter kommer att räknas. Kvinnor kommer att stratifieras enligt efterlevnadsgrupper; bra (> 90 %), medelhög (50-89 %) eller dålig (< 50 %) och jämförda för studiens resultat.

4. Avbrytande av aspirin vid 24-28 veckor - en randomiserad kontrollerad studie

En randomiserad kontrollerad studie om avbrytande av aspirin vid 24 till 28 veckors graviditet vid graviditeter med hög risk för prematur havandeskapsförgiftning har nyligen publicerats. Studien inkluderade 936 deltagare och fann en förekomst av prematur havandeskapsförgiftning på 1,48 % i interventionsgruppen och 1,73 % i kontrollgruppen (absolut skillnad, -0,25 %; 95 % KI -1,86 % till 1,36) vilket tyder på noninferiority till aspirin fortsättning. Författarna konstaterade: "Aspirinbehandling bör begränsas till gravida personer med faktisk hög risk för havandeskapsförgiftning och administreras under kortast möjliga tid". Vidare: "med tanke på den låga förekomsten av komplikationer av olika doser och behandlingslängd bör utredas i ytterligare studier".

Utredarna kommer att göra en liknande randomiserad kontrollerad studie. Denna studie kommer inte att vara tillräckligt kraftfull för att visa signifikanta skillnader i prematur havandeskapsförgiftning mellan grupper (primärt resultat), men den kan bidra till en pool av liknande prövningar och kan inkluderas i framtida systematiska översikter.

Studiedesign och deltagare Ett enda center, öppen etikett, randomiserad, noninferiority-studie genomförd på St. Olavs hospital, Trondheim Norge från dec 2023 till juli 2025 kommer att inkludera cirka 300 kvinnor 18 år eller äldre med ett enskilt levande foster, graviditetsålder mellan 24 och 28 veckor, hög risk för prematur havandeskapsförgiftning (>1/100) under första trimesterns screening, aspirinbehandling med en dos 150 mg per dag inledd vid 16+6 graviditetsveckor eller mindre fram till randomisering med en adherens på minst 50 % och lågt SFlt-1/PlGF-förhållande (Kryptor-teknologi med cut-off 66).

Randomisering och maskering Mellan 24 och 28 veckors graviditet kommer deltagarna att slumpmässigt utformas, med ett datorbaserat system i förhållandet 1:1, för att fortsätta aspirin (kontrollgrupp) eller avbryta aspirin (interventionsgrupp). Detta är en öppen studie utan maskering av patienter eller vårdgivare.

Uppföljning Båda grupperna kommer att ha besök var 4:e vecka mellan randomisering och 36 veckor, och standard mödravård efter 37 veckor fram till förlossningen. Behandlingsföljsamhet kommer att bedömas genom patientens självrapport och tablettantal, och fostertillväxt och Doppler kommer att bedömas vid de schemalagda besöken mellan randomisering och 36 veckor (vid 24, 28, 32 och 36 veckor), och enligt klinisk bedömning av obstetriker på sjukhusets poliklinik. Kvinnor kommer att ha en telefon/videolänksuppföljning 1-2 månader efter födseln.

Resultat Primärt utfall är förlossning på grund av havandeskapsförgiftning före 37 veckors graviditet (prematur havandeskapsförgiftning).

Sekundära utfall inkluderar havandeskapsförgiftning före 34 veckors graviditet, havandeskapsförgiftning efter 37 veckors graviditet eller något annat ogynnsamt graviditetsutfall, såsom svår graviditetshypertoni, låg för graviditetsåldern (10:e eller 3:e centilen), dödfödsel, placentaavbrott, spontan prematur förlossning utan havandeskapsförgiftning eller graviditetshypertoni, postpartumblödning, förlossningsblödning och dåliga neonatala resultat.

Etik Ett skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare. Regional kommitté for medicinsk og hälsoforskningsetik i Midt-Norge (REK-midt) godkände studien (REK-midt 639348 och REK - midt 634179).

Studien kommer att registreras på Clinicaltrials.gov (639348)

Finansiering och sponsorer Studien finansieras av Helse-Midt Norge RHF. Finansieringskällan har inte spelat någon roll i utformningen av studien och kommer inte att ha någon roll i datainsamling, analyser, tolkning eller publicering.

Medverkande Kjell Å. B. Salvesen, professor, MD, Phd, Projektledare Hanne Mørch, konsult, MD, doktorand Ingrid Alsos Lian, konsult, MD, Phd Christian Tappert, konsult, MD