En PK-studie som testade oral engångsdos av Elacestrant hos försökspersoner med normal eller gravt nedsatt leverfunktion

Inklusionskriterier:

1. Förstå studieprocedurerna i formuläret för informerat samtycke (ICF) och vara villig och kapabel att följa protokollets begränsningar och krav.
2. Hanar och kvinnor äldre än 18 år.
3. Kroppsmassaindex mellan 18,0 och 40,0 kg/m^2, inklusive.
4. Kvinnor måste ha icke-fungerande äggstockar definierade som postmenopausal och/eller bilateral salpingo - ooforektomi. Alla kvinnliga försökspersoner måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och vid incheckning.
5. Män som är icke-steriliserade och sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiv preventivmedel från inläggningen och i 120 dagar efter IMP-dosen.
6. Hanar måste gå med på att inte donera spermier från intagningen och under 120 dagar efter dos av prövningsläkemedlet.

7. Icke-rökare eller lättrökare, d.v.s. högst 10 cigaretter eller 10 mg ekvivalent användning av nikotin per dag av e-vapor cigarett, pipa, cigarr, tuggtobak, nikotinplåster, nikotintuggummi, OCH kan eller vill avstå från rökning och tobaksanvändning i 2 timmar före dosering och 4 timmar efter IMP-dos.

   Ytterligare inklusionskriterier gäller endast för patienter med normal leverfunktion

8. Vid god hälsa, fastställt av inga kliniskt signifikanta fynd från medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, mätningar av vitala tecken och kliniska laboratorieutvärderingar. OBS: Medfödd icke-hemolytisk hyperbilirubinemi/Gilberts syndrom baserat på totalt och direkt bilirubin är inte acceptabelt.

9. Matchat till försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion i kön, ålder (±10 år), vikt (±10 kg) och ras.

   Ytterligare inklusionskriterier gäller endast för patienter med gravt nedsatt leverfunktion

10. Dokumenterad kronisk stabil allvarlig leversjukdom enligt Child Pugh (CP) klassificering (CP score C) med diagnos av nedsatt leverfunktion på grund av parenkymal leversjukdom. Detta kommer att utesluta levercirros eller andra orsaker till nedsatt leverfunktion som inte är relaterade till parenkymsjukdom.

    • "Dokumenterad" definieras av medicinsk historia och fysisk undersökning och bekräftas av minst en av följande: leverultraljud, datoraxiell tomografi, magnetisk resonanstomografi och/eller leverbiopsi.
    • 'Kronisk' definieras som >6 månader.
    • 'Stabil' definieras som ingen kliniskt signifikant förändring i sjukdomsstatus under de senaste 6 veckorna, vilket dokumenterats av patientens senaste medicinska historia (t.ex. ingen försämring av kliniska tecken på nedsatt leverfunktion eller ingen försämring av total bilirubin- eller protrombintid med mer än 50 %).

11. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion kan ha medicinska fynd som överensstämmer med deras leverdysfunktion som fastställts av medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, mätningar av vitala tecken och kliniska laboratorieutvärderingar vid screening och incheckning (dag -1), enligt bedömning av utredaren, förutsatt att följande är uppfyllt:

    • Icke-levernedsättningsrelaterade, onormala kliniska laboratorieutvärderingar får inte vara kliniskt relevanta, enligt bedömningen av utredaren och godkänd av den medicinska monitorn som tilldelats studien.
    • Värden utanför normalintervallen för leverfunktionstester är acceptabla eftersom de överensstämmer med patientens levertillstånd, förutsatt att de är stabila i minst 1 månad före screening, enligt bedömningen av utredaren och godkänd av den medicinska monitorn som tilldelats studien.
    • Försökspersoner kan komma in med icke-kliniskt signifikant grad 1 anemi enligt CTCAE version 5.0, d.v.s. med Hb > 10 mg/dL.
    • Försökspersonerna måste ha ett trombocytantal ≥ 35 × 109 /L

12. Patienter med stabila, milda, kroniska samtidiga sjukdomar, såsom degenerativ ledsjukdom, hypertoni eller hyperlipidemi, etc. kan inkluderas. Patienter med diabetes mellitus kan inkluderas, förutsatt att försökspersonerna har:

    • Glykosylerat hemoglobin A1c-värden ≤ 9,5 % vid screening; behörighet vid externa värden bör utvärderas av den läkare som tilldelats studien från fall till fall.
    • Blodsockervärden ≤ 240 mg/dL vid screening och incheckning (dag -1) under försökspersoners normala diabetesmedicinering.
13. För närvarande på en stabil läkemedelsregim, definierad som att inte påbörja nya läkemedel eller ändra läkemedelsdos(er) inom 28 dagar efter administrering av studieläkemedlet (dag 1). Samtidig medicinering som administreras inom 28 dagar före administrering av studieläkemedlet (dag 1) måste godkännas av utredaren och den medicinska monitorn som tilldelas studien.

Exklusions kriterier:

1. Närvaro av något tillstånd eller någon omständighet som hindrar försökspersonen från att förstå och underteckna ICF.
2. Närvaro eller historia av någon störning som kan förhindra ett framgångsrikt slutförande av studien.
3. Historik med betydande överkänslighet, intolerans eller allergi mot mat, eller någon medicinsk produkt eller relevant hjälpämne, såvida det inte godkänts av utredaren.
4. Historik med allergi mot Elacestrant eller läkemedel i liknande farmakologiklass (selektiv ER-modulator eller SERD) eller hjälpämnen som används i formuleringarna av dessa läkemedel.
5. Historik av mag- eller tarmkirurgi eller resektion, eller någon betydande gastrointestinal sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom) som potentiellt skulle kunna förändra absorption och/eller utsöndring av oralt administrerade läkemedel (okomplicerad blindtarmsoperation och bråckreparation tillåts). Kolecystektomi kommer att tillåtas efter utredarens bedömning.
6. Akut sjukdomstillstånd (t.ex. illamående, kräkningar, feber, diarré) inom 14 dagar före incheckning.
7. Historik av drog-/kemikaliemissbruk inom 1 år före incheckning.
8. Historik av alkoholmissbruk inom 3 månader före screening och/eller konsumera > 21 enheter per vecka för män och > 14 enheter för kvinnor. En enhet alkohol motsvarar 12 oz (360 ml) öl, 1 1⁄2 oz (45 ml) sprit eller 5 oz (150 ml) vin.
9. Positiv drogscreening vid screening, eller positiv alkohol- eller drogscreening vid incheckning.
10. Deltagande i en klinisk studie som involverar administrering av ett prövningsläkemedel (ny kemisk enhet) eller enhet under de senaste 28 dagarna eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före dosering.
11. Fick Elacestrant inom 60 dagar före dosering.
12. Det korrigerade värdet för intervallet mellan Q- och T-vågorna på EKG-spårningen, med Fridericias formel, är > 450 ms (för friska män) eller > 470 ms (för friska kvinnor), är > 470 ms (för män med nedsatt leverfunktion) eller > 480 ms (för kvinnor med nedsatt leverfunktion); eller har EKG-fynd som bedöms som onormala med klinisk betydelse av utredaren vid screening. EKG kommer att samlas in i tre exemplar.
13. Användning av läkemedel eller naturläkemedel som är kända för att vara starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A-enzymer under 28 dagar före dosering eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) och under hela studien.
14. Inte villig att följa dietkraven under studier.
15. Förtäring av mat eller dryck som innehåller Sevilla apelsin eller grapefrukt inom 28 dagar före incheckning.
16. Mottagande av blodprodukter inom 2 månader före incheckning.
17. Donation av blod från 3 månader före screening, plasma från 2 veckor före screening eller blodplättar från 6 veckor före screening.
18. Dålig perifer venös åtkomst.

19. Försökspersoner som, enligt utredarens uppfattning, inte bör delta i denna studie.

    Ytterligare uteslutningskriterier gäller endast patienter med normal leverfunktion

20. Betydande historia eller kliniska manifestationer av någon metabolisk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, renal, hematologisk, pulmonell, kardiovaskulär (inklusive någon tidigare historia av kardiomyopati eller hjärtsvikt), gastrointestinala, neurologiska eller psykiatriska störningar.

21. Det går inte att avstå från eller förutse användningen av några receptfria läkemedel, naturläkemedel eller vitamintillskott inom 14 dagar före dosering och under hela studien.

    OBS: Efter incheckningen kan paracetamol (upp till 2 g per 24 timmar) och 1 % hydrokortisonkräm administreras efter utredarens bedömning.

22. Det går inte att avstå från eller förutse användningen av några receptbelagda mediciner inom 28 dagar före dosering eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) och under hela studien, såvida det inte godkänts av utredaren och studien tilldelad medicinsk monitor.

    OBS: läkemedel/produkter med långsam frisättning som anses fortfarande vara aktiva före incheckning måste godkännas av utredaren och den medicinska monitorn som tilldelas studien.

23. Positivt hepatit B paneltest och/eller positivt hepatit C RNA-test. Patienter vars resultat är kompatibla med tidigare immunisering kan inkluderas.

24. Historik av diabetes mellitus.

    Ytterligare uteslutningskriterier är endast tillämpliga på försökspersoner med nedsatt leverfunktion

25. Encefalopati av grad 3 och grad 4 enligt CP-poängen.
26. Portal systemisk shunt.
27. Försökspersonen har visat tecken på hepatorenalt syndrom eller onormala serumkreatininnivåer (över den övre gränsen för det lokala labbet) och uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min eller onormala natrium- och kaliumnivåer. Fastställandet av svårighetsgraden och den kliniska relevansen av de två sistnämnda avvikelserna kommer att avgöras av utredaren.
28. Behandling för gastrointestinala blödningar inom 3 månader före incheckning.
29. Ny medicin eller dosändring för leverencefalopati inom 3 månader före incheckning, såvida det inte godkänts av utredaren och den medicinska monitorn som tilldelats studien.