Egy PK-tanulmány, amely az elacesztrán egyszeri orális adagját vizsgálta normál vagy súlyosan károsodott májműködésű alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Értse az informed hozzájárulási űrlapon (ICF) szereplő vizsgálati eljárásokat, és legyen hajlandó és képes megfelelni a protokoll korlátozásainak és követelményeinek.
2. 18 évnél idősebb férfiak és nők.
3. A testtömegindex 18,0 és 40,0 kg/m^2 között van.
4. A nőknek nem működő petefészkekkel kell rendelkezniük, amelyeket posztmenopauzális és/vagy kétoldali salpingo-oophorectomiaként határoztak meg. Minden női alanynak negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a szűréskor és a bejelentkezéskor.
5. Azoknak a férfiaknak, akik nem sterilizáltak és szexuálisan aktívak egy fogamzóképes nő partnerrel, bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a felvételtől kezdve és az IMP beadása után 120 napig.
6. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak spermát a felvételtől kezdve és a vizsgálati gyógyszeradagolás után 120 napig.

7. Nemdohányzó vagy enyhén dohányzó, azaz legfeljebb napi 10 cigaretta vagy 10 mg-nak megfelelő nikotinfogyasztás e-vapor cigaretta, pipa, szivar, rágódohány, nikotintapasz, nikotingumi révén, ÉS aki képes vagy hajlandó tartózkodni a dohányzástól és dohányzás 2 órával az adagolás előtt és 4 órával az IMP beadása után.

   Kiegészítő felvételi kritériumok csak normál májfunkciójú alanyokra vonatkoznak

8. Jó egészségnek örvend, a kórtörténet, a fizikális vizsgálat, a 12 elvezetéses EKG, az életjelek mérése és a klinikai laboratóriumi kiértékelések alapján nincs klinikailag jelentős lelet. MEGJEGYZÉS: A veleszületett nem hemolitikus hiperbilirubinémia/Gilbert-szindróma a teljes és direkt bilirubin alapján nem elfogadható.

9. Nem, életkor (±10 év), testsúly (±10 kg) és rassz tekintetében súlyos májkárosodásban szenvedő alanyokhoz illeszkedik.

   Kizárólag súlyos májkárosodásban szenvedő alanyokra érvényes további felvételi kritériumok

10. Dokumentált krónikus, stabil súlyos májbetegség Child Pugh (CP) besorolása szerint (CP pontszám C), parenchymalis májbetegség miatti májkárosodás diagnózisával. Ez kizárja az epeúti májcirrózist vagy a májkárosodás egyéb okait, amelyek nem kapcsolódnak a parenchymás rendellenességhez.

    • A „dokumentált” a kórelőzmény és a fizikális vizsgálat határozza meg, és a következők közül legalább egy igazolja: máj ultrahang, számítógépes axiális tomográfia, mágneses rezonancia képalkotás és/vagy májbiopszia.
    • A „krónikus” definíció szerint több mint 6 hónap.
    • „Stabil”: a betegség állapotában az elmúlt 6 hét során nem történt klinikailag jelentős változás, amint azt az alany közelmúltbeli kórtörténete dokumentálja (pl. a májkárosodás klinikai tünetei nem romlottak, vagy a teljes bilirubin vagy protrombin idő nem romlik többel mint 50%).

11. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak májműködési zavaruknak megfelelő orvosi leletek, amelyeket a kórelőzmény, fizikális vizsgálat, 12 elvezetéses EKG, életjel mérések és klinikai laboratóriumi értékelések határoznak meg a szűrés és a bejelentkezéskor (-1. nap) a nyomozó által, feltéve, hogy a következők teljesülnek:

    • A nem májkárosodáshoz kapcsolódó, abnormális klinikai laboratóriumi értékelések nem lehetnek klinikailag relevánsak, amint azt a vizsgáló megítéli és a vizsgálathoz kijelölt orvosi monitor jóváhagyta.
    • A májfunkciós tesztek normál tartományán kívüli értékek elfogadhatók, mint az alany májállapotával összhangban, feltéve, hogy a vizsgálat előtt legalább 1 hónapig stabilak, a vizsgáló megítélése és a vizsgálathoz kijelölt orvosi monitor jóváhagyása alapján.
    • Az alanyok a CTCAE 5.0-s verziója szerint nem klinikailag szignifikáns 1. fokozatú anémiával léphetnek be, azaz Hb > 10 mg/dl.
    • Az alanyok vérlemezkeszámának ≥ 35 × 109 /L-nek kell lennie

12. Stabil, enyhe, krónikus egyidejű betegségekben, például degeneratív ízületi betegségben, magas vérnyomásban vagy hiperlipidémiában stb. szenvedő alanyok is beletartozhatnak. Diabetes mellituszban szenvedő alanyok is beszámíthatók, feltéve, hogy az alanyok rendelkeznek:

    • A glikozilált hemoglobin A1c értékei ≤ 9,5% a szűréskor; A külső értékekre való alkalmasságot a vizsgálatra kijelölt orvosi monitornak eseti alapon kell értékelnie.
    • A vércukorértékek ≤ 240 mg/dl a szűréskor és a bejelentkezéskor (-1. nap) az alanyok normál cukorbetegség-kezelése alatt.
13. Jelenleg stabil gyógyszeres séma van, ami úgy definiálható, hogy a vizsgálati gyógyszer beadását követő 28 napon belül (1. nap) nem kezdenek el új gyógyszer(ek)et vagy módosítják a gyógyszeradag(oka)t. A vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 28 napon belül (1. nap) adott egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a vizsgálónak jóvá kell hagynia, és a vizsgálatot orvosi monitorral kell ellátni.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen feltétel vagy körülmény jelenléte, amely megakadályozza, hogy az alany megértse és aláírja az ICF-et.
2. Bármely olyan rendellenesség jelenléte vagy kórtörténete, amely megakadályozhatja a vizsgálat sikeres befejezését.
3. Élelmiszerrel vagy bármely gyógyászati ​​termékkel vagy releváns segédanyaggal szembeni jelentős túlérzékenység, intolerancia vagy allergia anamnézisében, kivéve, ha a vizsgáló jóváhagyta.
4. A kórtörténetben előfordult allergia elaszsztrantra vagy hasonló farmakológiai osztályba tartozó gyógyszerekre (szelektív ER-modulátor vagy SERD), vagy e gyógyszerek összetételében használt segédanyagokra.
5. Gyomor- vagy bélműtét vagy reszekció, vagy bármely olyan jelentős gyomor-bélrendszeri betegség (pl. Crohn-betegség), amely potenciálisan megváltoztathatja az orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódását és/vagy kiválasztódását (komplikációmentes vakbélműtét és sérvjavítás megengedett). A cholecystectomiát a vizsgáló belátása szerint engedélyezik.
6. Akut betegség (pl. hányinger, hányás, láz, hasmenés) a bejelentkezést megelőző 14 napon belül.
7. A kábítószerrel/vegyszerekkel való visszaélés anamnézisében a bejelentkezést megelőző 1 éven belül.
8. Alkohollal való visszaélés a kórtörténetben a szűrést megelőző 3 hónapon belül, és/vagy fogyasszon hetente > 21 egységet férfiaknál és > 14 egységet nőknél. Egy egység alkohol 12 uncia (360 ml) sörnek, 45 ml likőrnek vagy 150 ml bornak felel meg.
9. Pozitív drogszűrés a szűrésnél, vagy pozitív alkohol- vagy drogszűrés bejelentkezéskor.
10. Részvétel olyan klinikai vizsgálatban, amelyben vizsgálati gyógyszert (új kémiai entitást) vagy eszközt adtak be az elmúlt 28 napban vagy 5 felezési időben (amelyik hosszabb) az adagolás előtt.
11. Az elasztránt az adagolás előtt 60 napon belül megkapta.
12. A Q és T hullámok közötti intervallum korrigált értéke az EKG nyomon követésén, Fridericia képletével > 450 ms (egészséges férfiaknál) vagy > 470 ms (egészséges nőknél), > 470 ms (májkárosodásban szenvedő férfiaknál) vagy > 480 ms (májkárosodásban szenvedő nők esetében); vagy olyan EKG-leleteket talált, amelyek klinikai jelentőséggel bírnak a szűrés során. Az EKG-kat három példányban gyűjtik.
13. Bármilyen gyógyszer vagy gyógynövény használata, amelyről ismert, hogy erős vagy mérsékelten gátló vagy induktor a CYP3A enzimeknek az adagolás előtt 28 napig vagy 5 felezési időn keresztül (amelyik hosszabb) és a vizsgálat során.
14. Nem hajlandó betartani a tanulmányi étrend követelményeit.
15. Sevillai narancs- vagy grapefruittartalmú ételek vagy italok lenyelése a bejelentkezést megelőző 28 napon belül.
16. Vérkészítmények átvétele a bejelentkezést megelőző 2 hónapon belül.
17. Véradás 3 hónappal a szűrést megelőzően, plazma 2 héttel a szűrést megelőzően, vérlemezkék adása 6 héttel a szűrést megelőzően.
18. Rossz perifériás vénás hozzáférés.

19. Azok az alanyok, akiknek a vizsgáló véleménye szerint nem szabad részt venniük ebben a vizsgálatban.

    Kizárólag normál májfunkciójú alanyokra vonatkozó további kizárási feltételek

20. Bármilyen anyagcsere-, allergiás, bőrgyógyászati, máj-, vese-, hematológiai, tüdő-, kardiovaszkuláris (beleértve bármely korábbi kardiomiopátiát vagy szívelégtelenséget), gyomor-bélrendszeri, neurológiai vagy pszichiátriai rendellenesség jelentős anamnézisében vagy klinikai megnyilvánulásában.

21. Képtelen tartózkodni semmilyen vény nélkül kapható gyógyszertől, gyógynövényből készült gyógyszertől vagy vitamin-kiegészítőtől az adagolás előtti 14 napon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt.

    MEGJEGYZÉS: A bejelentkezés után acetaminofen (legfeljebb 2 g/24 óra) és 1%-os hidrokortizon krém adható be a vizsgáló belátása szerint.

22. Képtelen tartózkodni semmilyen vényköteles gyógyszer alkalmazásától, vagy előreláthatólag az adagolást megelőző 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) és a vizsgálat során, kivéve, ha a vizsgáló jóváhagyja, és a vizsgálathoz orvosi monitort rendeltek.

    MEGJEGYZÉS: A lassú felszabadulású gyógyszereket/termékeket, amelyeket a bejelentkezés előtt még aktívnak tekintenek, a vizsgálónak jóvá kell hagynia, és a vizsgálathoz hozzárendelt orvosi monitort kell jóváhagynia.

23. Pozitív hepatitis B panelteszt és/vagy pozitív hepatitis C RNS-teszt. Olyan alanyok is bevonhatók, akiknek eredményei kompatibilisek az előzetes immunizálással.

24. Cukorbetegség története.

    Kizárólag a májkárosodásban szenvedő alanyokra érvényes további kizárási feltételek

25. 3. és 4. fokozatú encephalopathia a CP pontszám alapján.
26. Portál szisztémás sönt.
27. Az alany hepatorenalis szindrómára vagy abnormális szérum kreatininszintre (a helyi laborban a felső határ felett) és a becsült glomeruláris filtrációs rátára < 60 ml/perc vagy kóros nátrium- és káliumszintre utalt. Az utóbbi 2 rendellenesség súlyosságának és klinikai jelentőségének meghatározása a vizsgáló belátása szerint történik.
28. Gyomor-bélrendszeri vérzés kezelése a bejelentkezést megelőző 3 hónapon belül.
29. Új gyógyszer vagy dózismódosítás hepatikus encephalopathia kezelésére a bejelentkezést megelőző 3 hónapon belül, kivéve, ha a vizsgáló jóváhagyja, és a vizsgálathoz orvosi monitort rendeltek.