Um estudo farmacocinético testando dose oral única de elacestrante em indivíduos com função hepática normal ou gravemente prejudicada

Critério de inclusão:

1. Compreender os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (CIF) e estar disposto e ser capaz de cumprir as restrições e requisitos do protocolo.
2. Homens e mulheres com mais de 18 anos.
3. Índice de massa corporal entre 18,0 e 40,0 kg/m^2, inclusive.
4. As mulheres devem ter ovários não funcionantes definidos como pós-menopausa e/ou salpingo-ooforectomia bilateral. Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e no check-in.
5. Homens não esterilizados e sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde a admissão e por 120 dias após a dose do ME.
6. Os homens devem concordar em não doar esperma desde a admissão e por 120 dias após a dose do medicamento experimental.

7. Não fumante ou fumante leve, ou seja, não mais que 10 cigarros ou uso equivalente de 10 mg de nicotina por dia por cigarro eletrônico, cachimbo, charuto, tabaco de mascar, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina, E capaz ou disposto a abster-se de fumar e uso de tabaco por 2 horas antes da dose e 4 horas após a dose de ME.

   Critérios de inclusão adicionais aplicáveis ​​apenas a indivíduos com função hepática normal

8. Em boa saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo de histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas. NOTA: Hiperbilirrubinemia não hemolítica congênita/síndrome de Gilbert baseada na bilirrubina total e direta não é aceitável.

9. Comparado a indivíduos com insuficiência hepática grave em sexo, idade (±10 anos), peso (±10 kg) e raça.

   Critérios de inclusão adicionais aplicáveis ​​apenas a indivíduos com insuficiência hepática grave

10. Doença hepática grave crônica estável documentada de acordo com a classificação de Child Pugh (CP) (pontuação CP C) com diagnóstico de insuficiência hepática devido a doença hepática parenquimatosa. Isto excluirá cirrose hepática biliar ou outras causas de insuficiência hepática não relacionadas ao distúrbio parenquimatoso.

    • 'Documentado' é definido pelo histórico médico e exame físico, e confirmado por pelo menos 1 dos seguintes: ultrassonografia hepática, tomografia axial computadorizada, ressonância magnética e/ou biópsia hepática.
    • 'Crônico' é definido como >6 meses.
    • 'Estável' é definido como nenhuma alteração clinicamente significativa no estado da doença nas últimas 6 semanas, conforme documentado pelo histórico médico recente do indivíduo (por exemplo, nenhum agravamento dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou nenhum agravamento da bilirrubina total ou do tempo de protrombina em mais superior a 50%).

11. Indivíduos com insuficiência hepática grave podem apresentar achados médicos consistentes com sua disfunção hepática, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas na triagem e check-in (Dia -1), conforme avaliado pelo Investigador, desde que o seguinte seja satisfeito:

    • Avaliações laboratoriais clínicas anormais não relacionadas à insuficiência hepática não devem ser clinicamente relevantes, conforme julgado pelo investigador e aprovado pelo monitor médico designado para o estudo.
    • Valores fora dos intervalos normais para testes de função hepática são aceitáveis ​​como consistentes com a condição hepática do sujeito, desde que sejam estáveis ​​por pelo menos 1 mês antes da triagem, conforme julgado pelo investigador e aprovado pelo monitor médico designado para o estudo.
    • Os indivíduos podem entrar com anemia de Grau 1 não clinicamente significativa de acordo com CTCAE versão 5.0, ou seja, com Hb > 10 mg/dL.
    • Os indivíduos devem ter uma contagem de plaquetas ≥ 35 × 109/L

12. Indivíduos com doenças concomitantes estáveis, leves e crônicas, como doença articular degenerativa, hipertensão ou hiperlipidemia, etc., podem ser incluídos. Indivíduos com diabetes mellitus podem ser incluídos, desde que tenham:

    • Valores de hemoglobina glicosilada A1c ≤ 9,5% na triagem; a elegibilidade em caso de valores externos deve ser avaliada caso a caso pelo monitor médico designado para o estudo.
    • Valores de glicose no sangue ≤ 240 mg/dL na triagem e check-in (Dia -1) durante o uso de medicação normal para diabetes dos indivíduos.
13. Atualmente em um regime de medicação estável, definido como não iniciar novo(s) medicamento(s) ou alterar a(s) dose(s) do medicamento dentro de 28 dias após a administração do medicamento em estudo (Dia 1). Os medicamentos concomitantes administrados dentro de 28 dias antes da administração do medicamento do estudo (Dia 1) devem ser aprovados pelo investigador e pelo monitor médico designado para o estudo.

Critério de exclusão:

1. Presença de qualquer condição ou circunstância que impeça o sujeito de compreender e assinar o TCLE.
2. Presença ou história de qualquer distúrbio que possa impedir a conclusão bem-sucedida do estudo.
3. História de hipersensibilidade, intolerância ou alergia significativa a alimentos, ou qualquer produto médico ou excipiente relevante, a menos que aprovado pelo Investigador.
4. História de alergia ao Elacestrant ou medicamentos de classe farmacológica semelhante (modulador seletivo de RE ou SERD) ou excipientes utilizados nas formulações desses medicamentos.
5. História de cirurgia ou ressecção de estômago ou intestino, ou qualquer doença gastrointestinal significativa (por exemplo, doença de Crohn) que poderia alterar potencialmente a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (apendicectomia não complicada e correção de hérnia serão permitidas). A colecistectomia será permitida a critério do Investigador.
6. Estado de doença aguda (por exemplo, náuseas, vómitos, febre, diarreia) nos 14 dias anteriores ao check-in.
7. História de abuso de drogas/produtos químicos no período de 1 ano antes do check-in.
8. História de abuso de álcool nos 3 meses anteriores à triagem e/ou consumo > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1 1⁄2 onças (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho.
9. Teste positivo para drogas na triagem ou teste positivo para álcool ou drogas no check-in.
10. Participação em um estudo clínico envolvendo a administração de um medicamento experimental (nova entidade química) ou dispositivo nos últimos 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem.
11. Recebeu Elacestrant 60 dias antes da dosagem.
12. O valor corrigido do intervalo entre as ondas Q e T no traçado do ECG, usando a fórmula de Fridericia, é > 450 ms (para homens saudáveis) ou > 470 ms (para mulheres saudáveis), é > 470 ms (para homens com insuficiência hepática) ou > 480 ms (para mulheres com insuficiência hepática); ou tem resultados de ECG considerados anormais com significado clínico pelo investigador na triagem. Os ECGs serão coletados em triplicata.
13. Uso de quaisquer medicamentos ou remédios fitoterápicos conhecidos por serem inibidores ou indutores fortes ou moderados das enzimas CYP3A por 28 dias antes da dosagem ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) e durante todo o estudo.
14. Não está disposto a seguir os requisitos da dieta do estudo.
15. Ingestão de alimentos ou bebidas que contenham laranja ou toranja Sevilha nos 28 dias anteriores ao check-in.
16. Recebimento de hemoderivados até 2 meses antes do check-in.
17. Doação de sangue 3 meses antes da triagem, plasma 2 semanas antes da triagem ou plaquetas 6 semanas antes da triagem.
18. Acesso venoso periférico deficiente.

19. Sujeitos que, na opinião do Investigador, não deveriam participar deste estudo.

    Critérios de exclusão adicionais aplicáveis ​​apenas a indivíduos com função hepática normal

20. História significativa ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular (incluindo qualquer história prévia de cardiomiopatia ou insuficiência cardíaca), gastrointestinal, neurológico ou psiquiátrico.

21. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de quaisquer medicamentos não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos nos 14 dias anteriores à dosagem e durante o estudo.

    NOTA: Após o check-in, paracetamol (até 2 g por 24 horas) e creme de hidrocortisona a 1% podem ser administrados a critério do Investigador.

22. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 28 dias antes da dosagem ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) e durante todo o estudo, a menos que aprovado pelo Investigador e pelo monitor médico designado para o estudo.

    NOTA: medicamentos/produtos de liberação lenta considerados ainda ativos antes do check-in devem ser aprovados pelo investigador e pelo monitor médico designado para o estudo.

23. Teste de painel de hepatite B positivo e/ou teste de RNA de hepatite C positivo. Podem ser incluídos indivíduos cujos resultados sejam compatíveis com a imunização anterior.

24. História de diabetes mellitus.

    Critérios de exclusão adicionais aplicáveis ​​apenas a indivíduos com deficiência hepática

25. Encefalopatia de grau 3 e grau 4, conforme determinado pela pontuação CP.
26. Shunt sistêmico portal.
27. O indivíduo mostrou evidência de síndrome hepatorrenal ou níveis anormais de creatinina sérica (acima do limite superior do laboratório local) e taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min ou níveis anormais de sódio e potássio. A determinação da gravidade e relevância clínica das 2 últimas anormalidades ficará a critério do Investigador.
28. Tratamento para sangramento gastrointestinal nos 3 meses anteriores ao check-in.
29. Novo medicamento ou alteração na dose para encefalopatia hepática nos 3 meses anteriores ao check-in, a menos que aprovado pelo investigador e pelo monitor médico designado para o estudo.