Фармакокинетическое исследование по тестированию однократной пероральной дозы элацестранта у субъектов с нормальной или серьезно нарушенной функцией печени

Критерии включения:

1. Понимать процедуры исследования в форме информированного согласия (ICF) и быть готовыми и способными соблюдать ограничения и требования протокола.
2. Мужчины и Женщины старше 18 лет.
3. Индекс массы тела от 18,0 до 40,0 кг/м^2 включительно.
4. У женщин должны быть нефункционирующие яичники, определяемые как постменопаузальная и/или двусторонняя сальпинго-овариэктомия. Все субъекты женского пола должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и регистрации.
5. Нестерилизованные и сексуально активные мужчины с партнершей женского пола, способной к деторождению, должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию с момента госпитализации и в течение 120 дней после приема ИЛП.
6. Мужчины должны дать согласие не сдавать сперму с момента поступления и в течение 120 дней после приема исследуемого лекарственного препарата.

7. Некурящий или малокурящий, т.е. употребляющий не более 10 сигарет или эквивалентную дозу никотина 10 мг в день с помощью электронных сигарет, трубок, сигар, жевательного табака, никотинового пластыря, никотиновой жевательной резинки, И способный или желающий воздерживаться от курения и употребление табака за 2 часа до приема дозы и через 4 часа после дозы ИМФ.

   Дополнительные критерии включения, применимые только к субъектам с нормальной функцией печени

8. Состояние здоровья хорошее, что определяется отсутствием клинически значимых данных из истории болезни, физического осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, измерений жизненно важных функций и клинических лабораторных исследований. ПРИМЕЧАНИЕ. Врожденная негемолитическая гипербилирубинемия/синдром Жильбера, основанная на общем и прямом билирубине, недопустима.

9. Соответствует субъектам с тяжелой печеночной недостаточностью по полу, возрасту (±10 лет), весу (±10 кг) и расе.

   Дополнительные критерии включения, применимые только к субъектам с тяжелым нарушением функции печени

10. Документировано хроническое стабильное тяжелое заболевание печени по классификации Чайлд-Пью (CP) (оценка CP C) с диагнозом печеночной недостаточности вследствие паренхиматозного заболевания печени. Это позволит исключить билиарный цирроз печени или другие причины нарушения функции печени, не связанные с поражением паренхимы.

    • «Задокументированный» определяется на основании истории болезни и физического осмотра и подтверждается как минимум одним из следующих исследований: ультразвуковым исследованием печени, компьютерной аксиальной томографией, магнитно-резонансной томографией и/или биопсией печени.
    • «Хронический» определяется как >6 месяцев.
    • «Стабильный» определяется как отсутствие клинически значимых изменений в статусе заболевания в течение последних 6 недель, что подтверждено недавней историей болезни субъекта (например, отсутствие ухудшения клинических признаков печеночной недостаточности или отсутствие ухудшения общего билирубина или протромбинового времени более чем на более 50%).

11. У субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью могут иметься медицинские данные, соответствующие их печеночной дисфункции, что определяется на основе истории болезни, физикального обследования, ЭКГ в 12 отведениях, измерений жизненно важных показателей и клинических лабораторных оценок при скрининге и регистрации (День -1), как оценивается. Следователем при условии соблюдения следующих условий:

    • Отклонения от нормы клинических лабораторных оценок, не связанных с печеночной недостаточностью, не должны быть клинически значимыми по мнению исследователя и одобренному медицинским наблюдателем, назначенным для исследования.
    • Значения, выходящие за пределы нормального диапазона функциональных тестов печени, являются приемлемыми, поскольку соответствуют состоянию печени субъекта, при условии, что они стабильны в течение как минимум 1 месяца до скрининга по оценке исследователя и одобрены медицинским наблюдателем, назначенным для исследования.
    • Субъекты могут войти в исследование с неклинически значимой анемией 1 степени согласно CTCAE версии 5.0, т. е. с гемоглобином > 10 мг/дл.
    • У субъектов должно быть количество тромбоцитов ≥ 35 × 109/л.

12. Могут быть включены субъекты со стабильными, легкими, хроническими сопутствующими заболеваниями, такими как дегенеративные заболевания суставов, гипертония или гиперлипидемия и т.д. Субъекты с сахарным диабетом могут быть включены при условии, что у них есть:

    • Значения гликозилированного гемоглобина A1c ≤ 9,5% при скрининге; Право на участие в случае отклонений от значений должно оцениваться назначенным на исследование медицинским наблюдателем в каждом конкретном случае.
    • Значения глюкозы в крови ≤ 240 мг/дл при скрининге и регистрации (день -1) при приеме субъектами обычных лекарств от диабета.
13. В настоящее время находится на стабильном режиме лечения, определяемом как отказ от приема нового препарата(ов) или изменения дозы(ов) препарата в течение 28 дней после приема исследуемого препарата (день 1). Сопутствующие препараты, принимаемые в течение 28 дней до введения исследуемого препарата (день 1), должны быть одобрены исследователем и назначенным для исследования медицинским наблюдателем.

Критерий исключения:

1. Наличие любого условия или обстоятельства, мешающего субъекту понять и подписать МКФ.
2. Наличие или история любого расстройства, которое может помешать успешному завершению исследования.
3. В анамнезе отмечалась значительная гиперчувствительность, непереносимость или аллергия на пищевые продукты, любой медицинский продукт или соответствующий наполнитель, если это не одобрено исследователем.
4. История аллергии на элацестрант или препараты аналогичного фармакологического класса (селективный модулятор ER или SERD) или вспомогательные вещества, используемые в составах этих препаратов.
5. Операции или резекции желудка или кишечника в анамнезе, а также любое серьезное желудочно-кишечное заболевание (например, болезнь Крона), которое потенциально может изменить всасывание и/или выведение перорально принимаемых препаратов (допускаются неосложненная аппендэктомия и герниопластика). Холецистэктомия допускается по усмотрению исследователя.
6. Острое заболевание (например, тошнота, рвота, лихорадка, диарея) в течение 14 дней до заезда.
7. История злоупотребления наркотиками/химическими веществами в течение 1 года до заезда.
8. Злоупотребление алкоголем в течение 3 месяцев до скрининга и/или употребление > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1 1/2 унции (45 мл) ликера или 5 унций (150 мл) вина.
9. Положительный результат проверки на наркотики при досмотре или положительный результат проверки на алкоголь или наркотики при регистрации.
10. Участие в клиническом исследовании, включающем введение исследуемого препарата (нового химического соединения) или устройства в течение последних 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы.
11. Получил Элацестрант в течение 60 дней до приема дозы.
12. Корректированное значение интервала между зубцами Q и T на записи ЭКГ по формуле Фридериции составляет > 450 мс (для здоровых мужчин) или > 470 мс (для здоровых женщин), > 470 мс (для мужчин с печеночной недостаточностью) или > 480 мс (для женщин с печеночной недостаточностью); или если результаты ЭКГ были признаны исследователем ненормальными и имеющими клиническое значение при скрининге. ЭКГ будут собраны в трех экземплярах.
13. Использование любых лекарств или растительных лекарственных средств, которые, как известно, являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами ферментов CYP3A, в течение 28 дней до приема дозы или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) и на протяжении всего исследования.
14. Нежелание следовать требованиям диеты во время учебы.
15. Употребление в пищу продуктов или напитков, содержащих севильский апельсин или грейпфрут, в течение 28 дней до регистрации заезда.
16. Получение препаратов крови в течение 2 месяцев до заезда.
17. Сдача крови за 3 месяца до скрининга, плазмы за 2 недели до скрининга или тромбоцитов за 6 недель до скрининга.
18. Плохой периферический венозный доступ.

19. Субъекты, которые, по мнению исследователя, не должны участвовать в данном исследовании.

    Дополнительные критерии исключения, применимые только к субъектам с нормальной функцией печени

20. Значительный анамнез или клинические проявления любых метаболических, аллергических, дерматологических, печеночных, почечных, гематологических, легочных, сердечно-сосудистых (включая любые предшествующие кардиомиопатии или сердечной недостаточности), желудочно-кишечных, неврологических или психических расстройств.

21. Невозможно воздерживаться от приема каких-либо безрецептурных лекарств, растительных лекарственных средств или витаминных добавок или ожидать их использования в течение 14 дней до приема дозы и на протяжении всего исследования.

    ПРИМЕЧАНИЕ. После регистрации по усмотрению исследователя могут быть назначены ацетаминофен (до 2 г в сутки) и 1%-ный крем гидрокортизона.

22. Невозможно воздерживаться от приема каких-либо рецептурных препаратов или ожидать их использования в течение 28 дней до введения дозы или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) и на протяжении всего исследования, если это не одобрено исследователем и назначенным за исследованием медицинским наблюдателем.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Лекарства/продукты с медленным высвобождением, которые считаются все еще активными, до регистрации должны быть одобрены исследователем и назначенным для исследования медицинским наблюдателем.

23. Положительный групповой тест на гепатит В и/или положительный тест на РНК гепатита С. Могут быть включены субъекты, чьи результаты совместимы с предыдущей иммунизацией.

24. История сахарного диабета.

    Дополнительные критерии исключения, применимые только к субъектам с нарушением функции печени

25. Энцефалопатия 3-й и 4-й степени, определяемая по шкале CP.
26. Портальный системный шунт.
27. У субъекта обнаружены признаки гепаторенального синдрома или аномальные уровни креатинина в сыворотке (выше верхнего предела для местной лаборатории) и расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин или аномальные уровни натрия и калия. Определение тяжести и клинической значимости последних двух отклонений остается на усмотрение исследователя.
28. Лечение желудочно-кишечного кровотечения в течение 3 месяцев до заезда.
29. Новое лекарство или изменение дозы при печеночной энцефалопатии в течение 3 месяцев до регистрации, если только это не одобрено исследователем и не назначено медицинское наблюдение за исследованием.