Uno studio sulla farmacocinetica che ha testato una singola dose orale di Elacestrant in soggetti con funzionalità epatica normale o gravemente compromessa

Criterio di inclusione:

1. Comprendere le procedure dello studio nel modulo di consenso informato (ICF) ed essere disposti e in grado di rispettare le restrizioni e i requisiti del protocollo.
2. Maschi e femmine di età superiore ai 18 anni.
3. Indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 40,0 kg/m^2 compreso.
4. Le donne devono avere ovaie non funzionanti definite in postmenopausa e/o salpingo-ovariectomia bilaterale. Tutti i soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al check-in.
5. I maschi non sterilizzati e sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace dal momento del ricovero e per 120 giorni dopo la dose di IMP.
6. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma dal momento del ricovero e per 120 giorni dopo la dose del medicinale sperimentale.

7. Non fumatore o fumatore leggero, ovvero non più di 10 sigarette o 10 mg di uso equivalente di nicotina al giorno tramite sigaretta elettronica, pipa, sigaro, tabacco da masticare, cerotti alla nicotina, gomme da masticare alla nicotina, E capace o disposto ad astenersi dal fumare e uso di tabacco per 2 ore prima della dose e 4 ore dopo la dose di IMP.

   Criteri di inclusione aggiuntivi applicabili solo ai soggetti con funzionalità epatica normale

8. In buona salute, determinato da risultati clinicamente significativi derivanti dall'anamnesi, dall'esame obiettivo, dall'ECG a 12 derivazioni, dalle misurazioni dei segni vitali e dalle valutazioni cliniche di laboratorio. NOTA: l'iperbilirubinemia congenita non emolitica/sindrome di Gilbert basata sulla bilirubina totale e diretta non è accettabile.

9. Abbinati a soggetti con insufficienza epatica grave per sesso, età (±10 anni), peso (±10 kg) e razza.

   Criteri di inclusione aggiuntivi applicabili solo ai soggetti con compromissione epatica grave

10. Epatopatia grave cronica stabile documentata secondo la classificazione Child Pugh (CP) (punteggio CP C) con diagnosi di insufficienza epatica dovuta a malattia epatica parenchimale. Ciò escluderà la cirrosi epatica biliare o altre cause di insufficienza epatica non correlate al disturbo parenchimale.

    • "Documentato" è definito dall'anamnesi medica e dall'esame fisico e confermato da almeno 1 dei seguenti elementi: ecografia epatica, tomografia assiale computerizzata, risonanza magnetica e/o biopsia epatica.
    • Per "cronico" si intende >6 mesi.
    • "Stabile" è definito come nessun cambiamento clinicamente significativo nello stato della malattia nelle ultime 6 settimane, come documentato dall'anamnesi recente del soggetto (ad esempio, nessun peggioramento dei segni clinici di compromissione epatica, o nessun peggioramento della bilirubina totale o del tempo di protrombina di più superiore al 50%).

11. I soggetti con grave compromissione epatica possono avere risultati medici coerenti con la loro disfunzione epatica come determinato dall'anamnesi, dall'esame fisico, dall'ECG a 12 derivazioni, dalle misurazioni dei segni vitali e dalle valutazioni cliniche di laboratorio allo screening e al check-in (giorno -1), come valutato dallo sperimentatore, a condizione che siano soddisfatte le seguenti condizioni:

    • Le valutazioni cliniche di laboratorio anomale e non correlate alla compromissione epatica non devono essere clinicamente rilevanti, secondo il giudizio dello sperimentatore e l'approvazione del monitor medico assegnato allo studio.
    • I valori al di fuori degli intervalli normali per i test di funzionalità epatica sono accettabili in quanto coerenti con le condizioni epatiche del soggetto, a condizione che siano stabili per almeno 1 mese prima dello screening, come giudicato dallo sperimentatore e approvato dal monitor medico assegnato allo studio.
    • I soggetti possono entrare con anemia di grado 1 non clinicamente significativa secondo la versione 5.0 del CTCAE, ovvero con Hb > 10 mg/dL.
    • I soggetti devono avere una conta piastrinica ≥ 35 × 109 /L

12. Possono essere inclusi soggetti con patologie concomitanti stabili, lievi, croniche, come malattie degenerative delle articolazioni, ipertensione o iperlipidemia, ecc. Possono essere inclusi soggetti con diabete mellito, a condizione che abbiano:

    • Valori di emoglobina glicosilata A1c ≤ 9,5% allo screening; l'idoneità in caso di valori esterni deve essere valutata caso per caso dal monitor medico assegnato allo studio.
    • Valori di glicemia ≤ 240 mg/dl allo screening e al check-in (giorno -1) durante il trattamento normale del diabete dei soggetti.
13. Attualmente in regime terapeutico stabile, definito come non iniziare nuovi farmaci o modificare la dose del farmaco entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio (giorno 1). I farmaci concomitanti somministrati entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (giorno 1) devono essere approvati dallo sperimentatore e dal monitor medico assegnato allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di qualsiasi condizione o circostanza che impedisca al soggetto di comprendere e sottoscrivere l'ICF.
2. Presenza o storia di qualsiasi disturbo che possa impedire il completamento con successo dello studio.
3. Anamnesi di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia al cibo o a qualsiasi prodotto medico o eccipiente rilevante, se non approvato dallo sperimentatore.
4. Anamnesi di allergia a Elacestrant o a farmaci di una classe farmacologica simile (modulatore selettivo degli ER o SERD) o agli eccipienti utilizzati nelle formulazioni di questi farmaci.
5. Anamnesi di intervento chirurgico o resezione dello stomaco o dell'intestino o di qualsiasi malattia gastrointestinale significativa (ad esempio, morbo di Crohn) che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (saranno consentite appendicectomia non complicata e riparazione dell'ernia). La colecistectomia sarà consentita a discrezione dello sperimentatore.
6. Stato patologico acuto (ad es. nausea, vomito, febbre, diarrea) entro 14 giorni prima del check-in.
7. Storia di abuso di droghe/sostanze chimiche entro 1 anno prima del check-in.
8. Storia di abuso di alcol nei 3 mesi precedenti lo screening e/o consumo di > 21 unità a settimana per i maschi e > 14 unità per le femmine. Un'unità di alcol equivale a 360 ml di birra, 45 ml di liquore o 150 ml di vino.
9. Controllo antidroga positivo allo screening o controllo alcol o droghe positivo al check-in.
10. Partecipazione a uno studio clinico che prevedeva la somministrazione di un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) o di un dispositivo negli ultimi 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione.
11. Ha ricevuto Elacestrant entro 60 giorni prima della somministrazione.
12. Il valore corretto dell'intervallo tra le onde Q e T sul tracciato ECG, utilizzando la formula di Fridericia, è > 450 ms (per uomini sani) o > 470 ms (per donne sane), è > 470 ms (per uomini con insufficienza epatica) o > 480 ms (per le donne con insufficienza epatica); o i risultati dell'ECG sono stati ritenuti anormali con significato clinico dallo sperimentatore allo screening. Gli ECG verranno raccolti in triplicato.
13. Uso di farmaci o rimedi erboristici noti per essere inibitori o induttori forti o moderati degli enzimi CYP3A per 28 giorni prima della somministrazione o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) e durante lo studio.
14. Non disposto a seguire i requisiti dietetici durante lo studio.
15. Ingestione di cibi o bevande contenenti arancia o pompelmo di Siviglia nei 28 giorni precedenti il ​​check-in.
16. Ricezione dei campioni sanguigni entro 2 mesi prima del check-in.
17. Donazione di sangue da 3 mesi prima dello screening, plasma da 2 settimane prima dello screening o piastrine da 6 settimane prima dello screening.
18. Scarso accesso venoso periferico.

19. Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore, non dovrebbero partecipare a questo studio.

    Criteri di esclusione aggiuntivi applicabili solo ai soggetti con funzionalità epatica normale

20. Anamnesi significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, epatico, renale, ematologico, polmonare, cardiovascolare (inclusa qualsiasi precedente storia di cardiomiopatia o insufficienza cardiaca), gastrointestinale, neurologico o psichiatrico.

21. Impossibile astenersi o anticipare l'uso di farmaci senza prescrizione, rimedi erboristici o integratori vitaminici entro 14 giorni prima della somministrazione e durante lo studio.

    NOTA: dopo il check-in, a discrezione dello sperimentatore possono essere somministrati paracetamolo (fino a 2 g ogni 24 ore) e una crema di idrocortisone all'1%.

22. Impossibile astenersi o anticipare l'uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 28 giorni prima della somministrazione o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) e durante lo studio, a meno che non sia approvato dallo sperimentatore e dal monitor medico assegnato allo studio.

    NOTA: i farmaci/prodotti a lento rilascio considerati ancora attivi prima del check-in devono essere approvati dallo sperimentatore e dal monitor medico assegnato allo studio.

23. Test del pannello dell'epatite B positivo e/o test dell'RNA dell'epatite C positivo. Possono essere inclusi soggetti i cui risultati sono compatibili con una precedente immunizzazione.

24. Storia del diabete mellito.

    Ulteriori criteri di esclusione applicabili solo ai soggetti con compromissione epatica

25. Encefalopatia di grado 3 e grado 4 determinata dal punteggio CP.
26. Shunt sistemico portale.
27. Il soggetto ha mostrato evidenza di sindrome epatorenale o livelli anomali di creatinina sierica (sopra il limite superiore per il laboratorio locale) e velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min o livelli anomali di sodio e potassio. La determinazione della gravità e della rilevanza clinica delle ultime 2 anomalie sarà a discrezione dello sperimentatore.
28. Trattamento per sanguinamento gastrointestinale nei 3 mesi precedenti il ​​check-in.
29. Nuovo farmaco o modifica della dose per encefalopatia epatica entro i 3 mesi precedenti il ​​check-in, salvo approvazione dello sperimentatore e del monitor medico assegnato allo studio.