Un estudio farmacocinético que prueba una dosis oral única de Elacestrant en sujetos con función hepática normal o gravemente alterada

Criterios de inclusión:

1. Comprender los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF) y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones y requisitos del protocolo.
2. Hombres y Mujeres mayores de 18 años.
3. Índice de masa corporal entre 18,0 y 40,0 kg/m^2, inclusive.
4. Las mujeres deben tener ovarios no funcionales definidos como salpingooforectomía posmenopáusica y/o bilateral. Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección y en el check-in.
5. Los hombres que no están esterilizados y son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el ingreso y durante 120 días después de la dosis de IMP.
6. Los hombres deben aceptar no donar esperma desde el momento del ingreso y durante los 120 días posteriores a la dosis del medicamento en investigación.

7. No fumador o fumador leve, es decir, no más de 10 cigarrillos o 10 mg equivalentes de nicotina por día mediante cigarrillos electrónicos, pipas, puros, tabaco de mascar, parches de nicotina, chicles de nicotina, Y capaz o dispuesto a abstenerse de fumar y consumo de tabaco durante 2 horas antes de la dosis y 4 horas después de la dosis IMP.

   Criterios de inclusión adicionales aplicables únicamente a sujetos con función hepática normal

8. Gozar de buena salud, determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en el historial médico, el examen físico, el ECG de 12 derivaciones, las mediciones de los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio clínico. NOTA: La hiperbilirrubinemia congénita no hemolítica/síndrome de Gilbert basado en la bilirrubina total y directa no es aceptable.

9. Emparejados con sujetos con insuficiencia hepática grave por sexo, edad (±10 años), peso (±10 kg) y raza.

   Criterios de inclusión adicionales aplicables a sujetos con insuficiencia hepática grave únicamente

10. Enfermedad hepática crónica estable grave documentada según la clasificación de Child Pugh (CP) (puntuación CP C) con diagnóstico de insuficiencia hepática por enfermedad hepática parenquimatosa. Esto excluirá la cirrosis hepática biliar u otras causas de insuficiencia hepática no relacionadas con el trastorno parenquimatoso.

    • "Documentado" se define mediante el historial médico y el examen físico, y se confirma mediante al menos uno de los siguientes: ultrasonido hepático, tomografía axial computarizada, resonancia magnética y/o biopsia de hígado.
    • "Crónico" se define como >6 meses.
    • "Estable" se define como ningún cambio clínicamente significativo en el estado de la enfermedad dentro de las últimas 6 semanas, según lo documentado por el historial médico reciente del sujeto (p. ej., ningún empeoramiento de los signos clínicos de insuficiencia hepática, o ningún empeoramiento de la bilirrubina total o el tiempo de protrombina en más superior al 50%).

11. Los sujetos con insuficiencia hepática grave pueden tener hallazgos médicos consistentes con su disfunción hepática según lo determinado por su historial médico, examen físico, ECG de 12 derivaciones, mediciones de signos vitales y evaluaciones de laboratorio clínico en el momento de la selección y el registro (día -1), según lo evaluado. por el Investigador, siempre que se cumpla lo siguiente:

    • Las evaluaciones de laboratorio clínico anormales no relacionadas con insuficiencia hepática no deben ser clínicamente relevantes, según lo juzgue el investigador y lo apruebe el monitor médico asignado al estudio.
    • Los valores fuera de los rangos normales para las pruebas de función hepática son aceptables como consistentes con la condición hepática del sujeto, siempre que estén estables durante al menos 1 mes antes de la selección, según lo juzgue el investigador y lo apruebe el monitor médico asignado al estudio.
    • Los sujetos pueden ingresar con anemia de Grado 1 no clínicamente significativa según CTCAE versión 5.0, es decir, con Hb > 10 mg/dL.
    • Los sujetos deben tener un recuento de plaquetas ≥ 35 × 109 /L

12. Se podrán incluir sujetos con enfermedades concurrentes estables, leves y crónicas, como enfermedades articulares degenerativas, hipertensión o hiperlipidemia, etc. Se pueden incluir sujetos con diabetes mellitus, siempre que los sujetos tengan:

    • Valores de hemoglobina glicosilada A1c ≤ 9,5% en el momento del cribado; la elegibilidad en caso de valores externos debe ser evaluada caso por caso por el monitor médico asignado al estudio.
    • Valores de glucosa en sangre ≤ 240 mg / dL en el momento de la selección y el registro (día -1) mientras los sujetos toman la medicación normal para la diabetes.
13. Actualmente en un régimen de medicación estable, definido como no comenzar con nuevos medicamentos ni cambiar las dosis del medicamento dentro de los 28 días posteriores a la administración del fármaco del estudio (Día 1). Los medicamentos concomitantes administrados dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (día 1) deben ser aprobados por el investigador y el monitor médico asignado al estudio.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de cualquier condición o circunstancia que impida al sujeto comprender y firmar el CIF.
2. Presencia o antecedentes de cualquier trastorno que pueda impedir la finalización exitosa del estudio.
3. Historial de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativa a los alimentos, o cualquier producto médico o excipiente relevante, a menos que lo apruebe el investigador.
4. Antecedentes de alergia a Elacestrant o medicamentos de una clase farmacológica similar (modulador selectivo de ER o SERD) o excipientes utilizados en las formulaciones de estos medicamentos.
5. Antecedentes de cirugía o resección estomacal o intestinal, o cualquier enfermedad gastrointestinal importante (p. ej., enfermedad de Crohn) que podría alterar potencialmente la absorción y/o excreción de medicamentos administrados por vía oral (se permitirán apendicectomía y reparación de hernias sin complicaciones). Se permitirá la colecistectomía a discreción del investigador.
6. Estado de enfermedad aguda (p. ej., náuseas, vómitos, fiebre, diarrea) dentro de los 14 días anteriores al check-in.
7. Historial de abuso de drogas/químicos dentro del año anterior al check-in.
8. Historial de abuso de alcohol en los 3 meses anteriores a la evaluación y/o consumo de > 21 unidades por semana para hombres y > 14 unidades para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 oz (360 ml) de cerveza, 1 1⁄2 oz (45 ml) de licor o 5 oz (150 ml) de vino.
9. Prueba de drogas positiva en el screening, o prueba de drogas o alcohol positiva en el check-in.
10. Participación en un estudio clínico que involucre la administración de un medicamento en investigación (nueva entidad química) o dispositivo en los últimos 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
11. Recibió Elacestrant dentro de los 60 días anteriores a la dosificación.
12. El valor corregido del intervalo entre las ondas Q y T en el trazado del ECG, utilizando la fórmula de Fridericia, es > 450 ms (para hombres sanos) o > 470 ms (para mujeres sanas), es > 470 ms (para hombres con insuficiencia hepática) o > 480 ms (para mujeres con insuficiencia hepática); o tiene hallazgos de ECG considerados anormales con importancia clínica por el investigador en la selección. Los ECG se recogerán por triplicado.
13. Uso de cualquier medicamento o remedio a base de hierbas que se sepa que es inhibidor o inductor fuerte o moderado de las enzimas CYP3A durante 28 días antes de la dosificación o 5 vidas medias (lo que sea más largo) y durante todo el estudio.
14. No estar dispuesto a seguir los requisitos dietéticos del estudio.
15. Ingestión de alimentos o bebidas que contengan naranja o pomelo de Sevilla dentro de los 28 días anteriores al check-in.
16. Recepción de hemoderivados dentro de los 2 meses anteriores al check-in.
17. Donación de sangre desde 3 meses antes del cribado, plasma desde 2 semanas antes del cribado o plaquetas desde 6 semanas antes del cribado.
18. Mal acceso venoso periférico.

19. Sujetos que a juicio del Investigador no deberían participar en este estudio.

    Criterios de exclusión adicionales aplicables únicamente a sujetos con función hepática normal

20. Historial o manifestación clínica significativa de cualquier trastorno metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular (incluido cualquier historial previo de miocardiopatía o insuficiencia cardíaca), gastrointestinal, neurológico o psiquiátrico.

21. No poder abstenerse o anticipar el uso de cualquier medicamento sin receta, remedios a base de hierbas o suplementos vitamínicos dentro de los 14 días anteriores a la dosificación y durante todo el estudio.

    NOTA: Después del check-in, se puede administrar acetaminofén (hasta 2 g por 24 horas) y crema de hidrocortisona al 1% a discreción del investigador.

22. No poder abstenerse o anticipar el uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 28 días anteriores a la dosificación o 5 vidas medias (lo que sea más largo) y durante todo el estudio, a menos que lo apruebe el investigador y el monitor médico asignado al estudio.

    NOTA: los medicamentos/productos de liberación lenta que se consideren todavía activos antes del registro deben ser aprobados por el investigador y el monitor médico asignado al estudio.

23. Prueba de panel de hepatitis B positiva y/o prueba de ARN de hepatitis C positiva. Podrán incluirse sujetos cuyos resultados sean compatibles con la inmunización previa.

24. Historia de diabetes mellitus.

    Criterios de exclusión adicionales aplicables únicamente a sujetos con insuficiencia hepática

25. Encefalopatía de grado 3 y grado 4 según lo determinado por la puntuación de CP.
26. Derivación sistémica portal.
27. El sujeto ha mostrado evidencia de síndrome hepatorrenal o niveles anormales de creatinina sérica (por encima del límite superior para el laboratorio local) y tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min o niveles anormales de sodio y potasio. La determinación de la gravedad y relevancia clínica de las dos últimas anomalías quedará a discreción del investigador.
28. Tratamiento de hemorragia gastrointestinal dentro de los 3 meses previos al check-in.
29. Nuevo medicamento o cambio de dosis para la encefalopatía hepática dentro de los 3 meses anteriores al check-in, a menos que lo apruebe el investigador y el monitor médico asignado al estudio.