Een PK-onderzoek waarin een enkele orale dosis Elacestrant wordt getest bij proefpersonen met een normale of ernstig verminderde leverfunctie

Inclusiecriteria:

1. Begrijp de onderzoeksprocedures in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en wees bereid en in staat om te voldoen aan de protocolbeperkingen en -vereisten.
2. Mannen en vrouwen ouder dan 18 jaar.
3. Body mass index tussen 18,0 en 40,0 kg/m^2, inclusief.
4. Bij vrouwen moeten niet-functionerende eierstokken zijn gedefinieerd als postmenopauzale en/of bilaterale salpingo-ovariëctomie. Alle vrouwelijke proefpersonen moeten bij de screening en bij het inchecken een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
5. Mannen die niet-gesteriliseerd zijn en seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf de opname en gedurende 120 dagen na de IMP-dosis.
6. Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de opname en gedurende 120 dagen na de dosis onderzoeksgeneesmiddel.

7. Niet-roker of lichte roker, d.w.z. niet meer dan 10 sigaretten of 10 mg equivalent nicotinegebruik per dag via e-vaporsigaret, pijp, sigaar, pruimtabak, nicotinepleister, nicotinegom, EN in staat of bereid om te stoppen met roken en tabaksgebruik gedurende 2 uur vóór de dosis en 4 uur na de IMP-dosis.

   Aanvullende inclusiecriteria die alleen van toepassing zijn op proefpersonen met een normale leverfunctie

8. In goede gezondheid, vastgesteld op basis van geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties. OPMERKING: Congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie/Gilbert-syndroom op basis van totaal en direct bilirubine is niet acceptabel.

9. Afgestemd op proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis wat betreft geslacht, leeftijd (±10 jaar), gewicht (±10 kg) en ras.

   Aanvullende inclusiecriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis

10. Gedocumenteerde chronische stabiele ernstige leverziekte volgens de Child Pugh (CP) classificatie (CP score C) met diagnose van leverinsufficiëntie als gevolg van parenchymale leverziekte. Dit sluit gallevercirrose of andere oorzaken van leverinsufficiëntie uit die geen verband houden met parenchymale stoornissen.

    • 'Gedocumenteerd' wordt gedefinieerd door medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, en bevestigd door ten minste één van de volgende: hepatische echografie, computertomografiescan, magnetische resonantiebeeldvorming en/of leverbiopsie.
    • ‘Chronisch’ wordt gedefinieerd als >6 maanden.
    • 'Stabiel' wordt gedefinieerd als geen klinisch significante verandering in de ziektestatus in de afgelopen zes weken, zoals gedocumenteerd door de recente medische voorgeschiedenis van de patiënt (bijv. geen verslechtering van de klinische symptomen van leverinsufficiëntie, of geen verslechtering van de totale bilirubine- of protrombinetijd met meer dan 50%).

11. Bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis kunnen medische bevindingen optreden die consistent zijn met hun leverdisfunctie, zoals bepaald door de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties bij screening en check-in (dag -1), zoals beoordeeld door de onderzoeker, op voorwaarde dat aan het volgende is voldaan:

    • Niet-leverfunctiegerelateerde, abnormale klinische laboratoriumbeoordelingen mogen niet klinisch relevant zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker en goedgekeurd door de aan het onderzoek toegewezen medische monitor.
    • Waarden buiten het normale bereik voor leverfunctietests zijn aanvaardbaar, aangezien ze consistent zijn met de leveraandoening van de proefpersoon, op voorwaarde dat ze stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker en goedgekeurd door de aan het onderzoek toegewezen medische monitor.
    • Proefpersonen kunnen binnenkomen met niet-klinisch significante graad 1 anemie volgens CTCAE versie 5.0, d.w.z. met een Hb > 10 mg/dl.
    • De proefpersonen moeten een aantal bloedplaatjes hebben van ≥ 35 × 109/l

12. Onderwerpen met stabiele, milde, chronische gelijktijdige ziekten, zoals degeneratieve gewrichtsaandoeningen, hypertensie of hyperlipidemie, enz. kunnen worden opgenomen. Proefpersonen met diabetes mellitus kunnen worden opgenomen, op voorwaarde dat de proefpersonen:

    • Geglycosyleerde hemoglobine A1c-waarden ≤ 9,5% bij screening; of u in aanmerking komt in het geval van externe waarden, moet van geval tot geval worden beoordeeld door de aan het onderzoek toegewezen medische monitor.
    • Bloedglucosewaarden ≤ 240 mg/dl bij screening en check-in (dag -1) terwijl de proefpersoon de normale diabetesmedicatie gebruikt.
13. Momenteel op een stabiel medicatieregime, gedefinieerd als het niet starten van nieuwe medicatie of het veranderen van de dosering(en) binnen 28 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1). Gelijktijdige medicatie die binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1) wordt toegediend, moet worden goedgekeurd door de onderzoeker en door de aan het onderzoek toegewezen medische monitor.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van een voorwaarde of omstandigheid die verhindert dat de proefpersoon de ICF begrijpt en ondertekent.
2. Aanwezigheid of geschiedenis van een aandoening die de succesvolle afronding van het onderzoek kan verhinderen.
3. Voorgeschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor voedsel, of voor enig medisch product of relevante hulpstof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker.
4. Voorgeschiedenis van allergie voor Elacestrant of geneesmiddelen in een vergelijkbare farmacologische klasse (selectieve ER-modulator of SERD) of hulpstoffen die in de formuleringen van deze geneesmiddelen worden gebruikt.
5. Voorgeschiedenis van maag- of darmoperaties of -resectie, of enige significante gastro-intestinale ziekte (bijv. de ziekte van Crohn) die mogelijk de absorptie en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen zou kunnen veranderen (ongecompliceerde appendectomie en herstel van een hernia zijn toegestaan). Cholecystectomie zal worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
6. Acute ziektetoestand (bijv. misselijkheid, braken, koorts, diarree) binnen 14 dagen vóór het inchecken.
7. Geschiedenis van drugs-/chemisch misbruik binnen 1 jaar vóór het inchecken.
8. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening en/of consumptie van > 21 eenheden per week voor mannen en > 14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 360 ml bier, 45 ml sterke drank of 150 ml wijn.
9. Positieve drugsscreening bij screening, of positieve alcohol- of drugsscreening bij het inchecken.
10. Deelname aan een klinische studie waarbij een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) of apparaat werd toegediend in de afgelopen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de dosering.
11. Ontvangen Elacestrant binnen 60 dagen voorafgaand aan de dosering.
12. De gecorrigeerde waarde van het interval tussen de Q- en T-golven op de ECG-registratie, met behulp van de formule van Fridericia, is > 450 ms (voor gezonde mannen) of > 470 ms (voor gezonde vrouwen), is > 470 ms (voor mannen met een leverfunctiestoornis) of > 480 ms (voor vrouwen met een leverfunctiestoornis); of er zijn ECG-bevindingen die door de onderzoeker tijdens de screening als abnormaal met klinische betekenis worden beschouwd. ECG's worden in drievoud verzameld.
13. Gebruik van geneesmiddelen of kruidengeneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke of matige remmers of inductoren zijn van CYP3A-enzymen gedurende 28 dagen voorafgaand aan de dosering of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) en gedurende het hele onderzoek.
14. Niet bereid om de dieetvereisten tijdens het onderzoek te volgen.
15. Inname van voedsel of dranken die Sevilla-sinaasappel of grapefruit bevatten binnen 28 dagen vóór het inchecken.
16. Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan het inchecken.
17. Donatie van bloed vanaf 3 maanden vóór screening, plasma vanaf 2 weken voorafgaand aan screening of bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan screening.
18. Slechte perifere veneuze toegang.

19. Proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoeker niet aan dit onderzoek mogen deelnemen.

    Aanvullende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met een normale leverfunctie

20. Significante voorgeschiedenis of klinische manifestatie van een metabolische, allergische, dermatologische, lever-, nier-, hematologische, pulmonale, cardiovasculaire (inclusief eventuele voorgeschiedenis van cardiomyopathie of hartfalen), gastro-intestinale, neurologische of psychiatrische stoornis.

21. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van niet-voorgeschreven medicijnen, kruidengeneesmiddelen of vitaminesupplementen binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering en tijdens het onderzoek.

    OPMERKING: Na het inchecken kunnen naar goeddunken van de onderzoeker paracetamol (tot 2 g per 24 uur) en 1% hydrocortisoncrème worden toegediend.

22. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van voorgeschreven medicijnen binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering of 5 halfwaardetijden (welke langer is) en gedurende het gehele onderzoek, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker en door de aan het onderzoek toegewezen medische monitor.

    OPMERKING: medicijnen/producten met langzame afgifte waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, moeten vóór het inchecken worden goedgekeurd door de onderzoeker en de aan het onderzoek toegewezen medische monitor.

23. Positieve hepatitis B-paneltest en/of positieve hepatitis C-RNA-test. Proefpersonen waarvan de resultaten verenigbaar zijn met eerdere immunisatie kunnen worden opgenomen.

24. Geschiedenis van diabetes mellitus.

    Aanvullende uitsluitingscriteria zijn uitsluitend van toepassing op proefpersonen met een leverfunctiestoornis

25. Graad 3 en Graad 4 encefalopathie zoals bepaald door de CP-score.
26. Portale systemische shunt.
27. De proefpersoon heeft bewijs getoond van hepatorenaal syndroom of abnormale serumcreatininewaarden (boven de bovengrens voor het plaatselijke laboratorium) en een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min of abnormale natrium- en kaliumspiegels. De bepaling van de ernst en klinische relevantie van de laatste 2 afwijkingen is ter beoordeling van de onderzoeker.
28. Behandeling van gastro-intestinale bloedingen binnen de 3 maanden voorafgaand aan het inchecken.
29. Nieuwe medicatie of een dosiswijziging voor hepatische encefalopathie binnen de 3 maanden voorafgaand aan het inchecken, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker en de aan het onderzoek toegewezen medische monitor.