Eine PK-Studie zum Testen einer oralen Einzeldosis Elacestrant bei Probanden mit normaler oder stark eingeschränkter Leberfunktion

Einschlusskriterien:

1. Verstehen Sie die Studienabläufe in der Einwilligungserklärung (ICF) und seien Sie bereit und in der Lage, die Einschränkungen und Anforderungen des Protokolls einzuhalten.
2. Männer und Frauen älter als 18 Jahre.
3. Body-Mass-Index zwischen 18,0 und 40,0 kg/m², einschließlich.
4. Frauen müssen nicht funktionierende Eierstöcke haben, definiert als postmenopausale und/oder bilaterale Salpingo-Oophorektomie. Bei allen weiblichen Probanden muss beim Screening und beim Check-in ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
5. Männer, die nicht sterilisiert sind und mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen sich bereit erklären, ab der Aufnahme und für 120 Tage nach der IMP-Dosis hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden.
6. Männer müssen zustimmen, ab der Aufnahme und für 120 Tage nach der Dosis des Prüfpräparats kein Sperma zu spenden.

7. Nichtraucher oder leichter Raucher, d. h. nicht mehr als 10 Zigaretten oder 10 mg Nikotinäquivalent pro Tag durch E-Dampf-Zigarette, Pfeife, Zigarre, Kautabak, Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi UND in der Lage oder willens, auf das Rauchen zu verzichten und Tabakkonsum 2 Stunden vor der Dosis und 4 Stunden nach der IMP-Dosis.

   Zusätzliche Einschlusskriterien gelten nur für Probanden mit normaler Leberfunktion

8. Bei guter Gesundheit, festgestellt durch keine klinisch bedeutsamen Befunde aus der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, dem 12-Kanal-EKG, den Messungen der Vitalfunktionen und den klinischen Laboruntersuchungen. HINWEIS: Angeborene nichthämolytische Hyperbilirubinämie/Gilbert-Syndrom basierend auf Gesamt- und Direktbilirubin ist nicht akzeptabel.

9. Abgestimmt auf Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung in Bezug auf Geschlecht, Alter (±10 Jahre), Gewicht (±10 kg) und Rasse.

   Zusätzliche Einschlusskriterien gelten nur für Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung

10. Dokumentierte chronisch stabile schwere Lebererkrankung gemäß Child Pugh (CP)-Klassifikation (CP-Score C) mit der Diagnose einer Leberfunktionsstörung aufgrund einer parenchymalen Lebererkrankung. Dadurch werden eine biliäre Leberzirrhose oder andere Ursachen einer Leberfunktionsstörung, die nicht mit einer Parenchymstörung zusammenhängen, ausgeschlossen.

    • „Dokumentiert“ wird durch Anamnese und körperliche Untersuchung definiert und durch mindestens eine der folgenden Untersuchungen bestätigt: Leberultraschall, axiale Computertomographie, Magnetresonanztomographie und/oder Leberbiopsie.
    • „Chronisch“ ist definiert als >6 Monate.
    • „Stabil“ ist definiert als keine klinisch signifikante Änderung des Krankheitsstatus innerhalb der letzten 6 Wochen, wie durch die jüngste Krankengeschichte des Probanden dokumentiert (z. B. keine Verschlechterung der klinischen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder keine Verschlechterung des Gesamtbilirubins oder der Prothrombinzeit um mehr). als 50 %).

11. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung können medizinische Befunde vorliegen, die mit ihrer Leberfunktionsstörung übereinstimmen, wie anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, des 12-Kanal-EKGs, der Vitalzeichenmessungen und der klinischen Laboruntersuchungen beim Screening und Check-in (Tag -1) festgestellt wird durch den Prüfer, sofern Folgendes erfüllt ist:

    • Nicht mit einer Leberfunktionsstörung zusammenhängende, abnormale klinische Laboruntersuchungen dürfen nach Einschätzung des Prüfarztes und Genehmigung durch den der Studie zugewiesenen medizinischen Monitor nicht klinisch relevant sein.
    • Werte außerhalb der normalen Bereiche für Leberfunktionstests werden als mit dem Leberzustand des Probanden übereinstimmend akzeptiert, vorausgesetzt, dass sie mindestens einen Monat vor dem Screening stabil sind, wie vom Prüfarzt beurteilt und vom der Studie zugewiesenen medizinischen Monitor genehmigt.
    • Probanden können mit einer nicht klinisch signifikanten Anämie Grad 1 gemäß CTCAE Version 5.0 teilnehmen, d. h. mit einem Hb > 10 mg/dl.
    • Die Probanden müssen eine Thrombozytenzahl von ≥ 35 × 109 /L haben

12. Es können Personen mit stabilen, leichten, chronischen Begleiterkrankungen wie degenerativen Gelenkerkrankungen, Bluthochdruck oder Hyperlipidämie usw. einbezogen werden. Patienten mit Diabetes mellitus können eingeschlossen werden, sofern die Probanden über Folgendes verfügen:

    • Glykosyliertes Hämoglobin A1c-Werte ≤ 9,5 % beim Screening; Die Eignung im Falle von externen Werten sollte von Fall zu Fall durch den mit der Studie beauftragten medizinischen Monitor beurteilt werden.
    • Blutzuckerwerte ≤ 240 mg/dl beim Screening und Check-in (Tag -1), während die Probanden die normalen Diabetesmedikamente einnehmen.
13. Derzeit unter einem stabilen Medikationsschema, das bedeutet, dass innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) kein neues Medikament bzw. keine neuen Medikamente verabreicht oder die Medikamentendosis geändert wird. Begleitmedikamente, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) verabreicht werden, müssen vom Prüfer und dem von der Studie beauftragten medizinischen Monitor genehmigt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer Bedingung oder eines Umstands, der die Person daran hindert, die ICF zu verstehen und zu unterzeichnen.
2. Vorliegen oder Vorgeschichte einer Störung, die den erfolgreichen Abschluss der Studie verhindern könnte.
3. Vorgeschichte einer erheblichen Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Allergie gegen Nahrungsmittel oder ein medizinisches Produkt oder einen relevanten Hilfsstoff, sofern dies nicht vom Prüfer genehmigt wurde.
4. Vorgeschichte einer Allergie gegen Elacestrant oder Arzneimittel einer ähnlichen Pharmakologieklasse (selektiver ER-Modulator oder SERD) oder Hilfsstoffe, die in den Formulierungen dieser Arzneimittel verwendet werden.
5. Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen oder -resektionen oder einer schwerwiegenden Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn), die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Medikamenten verändern würde (unkomplizierte Appendektomie und Hernienreparatur sind zulässig). Eine Cholezystektomie ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
6. Akuter Krankheitszustand (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Durchfall) innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in.
7. Vorgeschichte von Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb eines Jahres vor dem Check-in.
8. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und/oder Konsum von > 21 Einheiten pro Woche bei Männern und > 14 Einheiten bei Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 oz (360 ml) Bier, 1 1⁄2 oz (45 ml) Alkohol oder 5 oz (150 ml) Wein.
9. Positiver Drogentest beim Screening oder positiver Alkohol- oder Drogentest beim Check-in.
10. Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der ein Prüfpräparat (neue chemische Substanz) oder ein Prüfgerät in den letzten 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung verabreicht wurde.
11. Ich habe Elacestrant innerhalb von 60 Tagen vor der Dosierung erhalten.
12. Der korrigierte Wert des Intervalls zwischen den Q- und T-Wellen in der EKG-Aufzeichnung beträgt unter Verwendung der Formel von Fridericia > 450 ms (für gesunde Männer) oder > 470 ms (für gesunde Frauen), beträgt > 470 ms (für Männer mit Leberfunktionsstörung) oder > 480 ms (für Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion); oder EKG-Befunde wurden vom Prüfer beim Screening als abnormal mit klinischer Bedeutung eingestuft. EKGs werden in dreifacher Ausfertigung erfasst.
13. Verwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Enzymen sind, für 28 Tage vor der Dosierung oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) und während der gesamten Studie.
14. Nicht bereit, die Diätvorschriften während des Studiums einzuhalten.
15. Verzehr von Speisen oder Getränken, die Sevilla-Orangen oder Grapefruits enthalten, innerhalb von 28 Tagen vor dem Check-in.
16. Erhalt der Blutprodukte innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in.
17. Spende von Blut ab 3 Monaten vor dem Screening, von Plasma ab 2 Wochen vor dem Screening oder von Blutplättchen ab 6 Wochen vor dem Screening.
18. Schlechter periphervenöser Zugang.

19. Probanden, die nach Meinung des Prüfarztes nicht an dieser Studie teilnehmen sollten.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien gelten nur für Probanden mit normaler Leberfunktion

20. Signifikante Anamnese oder klinische Manifestation einer metabolischen, allergischen, dermatologischen, hepatischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären (einschließlich einer Vorgeschichte von Kardiomyopathie oder Herzversagen), gastrointestinalen, neurologischen oder psychiatrischen Störung.

21. Es ist nicht möglich, innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung und während der gesamten Studie auf die Einnahme von nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, pflanzlichen Heilmitteln oder Vitaminpräparaten zu verzichten oder diese vorherzusehen.

    HINWEIS: Nach dem Check-in können nach Ermessen des Prüfers Paracetamol (bis zu 2 g pro 24 Stunden) und 1 % Hydrocortisoncreme verabreicht werden.

22. Es ist nicht möglich, innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) und während der gesamten Studie auf die Einnahme verschreibungspflichtiger Medikamente zu verzichten oder diese zu erwarten, es sei denn, dies wurde vom Prüfer genehmigt und der von der Studie zugewiesene medizinische Monitor ist zuständig.

    HINWEIS: Medikamente/Produkte mit langsamer Freisetzung, die vor dem Check-in als noch aktiv galten, müssen vom Prüfer und dem von der Studie beauftragten medizinischen Monitor genehmigt werden.

23. Positiver Hepatitis-B-Panel-Test und/oder positiver Hepatitis-C-RNA-Test. Probanden, deren Ergebnisse mit einer vorherigen Impfung vereinbar sind, können eingeschlossen werden.

24. Vorgeschichte von Diabetes mellitus.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien gelten nur für Personen mit Leberfunktionsstörung

25. Enzephalopathie Grad 3 und Grad 4, bestimmt durch den CP-Score.
26. Portaler systemischer Shunt.
27. Der Proband hat Hinweise auf ein hepatorenales Syndrom oder abnormale Serumkreatininspiegel (über dem oberen Grenzwert des örtlichen Labors) und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von < 60 ml/min oder abnormale Natrium- und Kaliumspiegel gezeigt. Die Bestimmung des Schweregrads und der klinischen Relevanz der beiden letztgenannten Anomalien liegt im Ermessen des Prüfarztes.
28. Behandlung von Magen-Darm-Blutungen innerhalb der 3 Monate vor dem Check-in.
29. Neue Medikamente oder eine Änderung der Dosis für hepatische Enzephalopathie innerhalb der 3 Monate vor dem Check-in, es sei denn, dies wurde vom Prüfer und dem von der Studie beauftragten medizinischen Monitor genehmigt.