PK studie testující jednorázovou perorální dávku elacestrantu u pacientů s normální nebo těžce narušenou funkcí jater

Kritéria pro zařazení:

1. Porozumět postupům studie ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a být ochoten a schopen dodržovat omezení a požadavky protokolu.
2. Muži a ženy starší 18 let.
3. Index tělesné hmotnosti mezi 18,0 a 40,0 kg/m^2 včetně.
4. Ženy musí mít nefunkční vaječníky definované jako postmenopauzální a/nebo bilaterální salpingo - ooforektomie. Všechny ženské subjekty musí mít negativní těhotenský test při screeningu a při kontrole.
5. Muži, kteří jsou nesterilizovaní a sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od přijetí a po dobu 120 dnů po dávce IMP.
6. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od přijetí a po dobu 120 dnů po dávce hodnoceného léčivého přípravku.

7. nekuřák nebo lehký kuřák, tj. ne více než 10 cigaret nebo ekvivalent 10 mg nikotinu denně e-vaporovou cigaretou, dýmkou, doutníkem, žvýkacím tabákem, nikotinovou náplastí, nikotinovou žvýkačkou a schopným nebo ochotným přestat kouřit a užívání tabáku 2 hodiny před dávkou a 4 hodiny po dávce IMP.

   Další kritéria pro zařazení platná pouze pro subjekty s normální funkcí jater

8. Dobrý zdravotní stav, určovaný žádnými klinicky významnými nálezy z anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení. POZNÁMKA: Vrozená nehemolytická hyperbilirubinémie/Gilbertův syndrom na základě celkového a přímého bilirubinu není přijatelná.

9. Odpovídající subjektům s těžkou poruchou funkce jater podle pohlaví, věku (±10 let), hmotnosti (±10 kg) a rasy.

   Další kritéria pro zařazení platná pouze pro subjekty s těžkou poruchou funkce jater

10. Dokumentované chronické stabilní těžké jaterní onemocnění podle Child Pugh (CP) klasifikace (CP skóre C) s diagnózou poškození jater v důsledku parenchymálního onemocnění jater. Tím se vyloučí biliární jaterní cirhóza nebo jiné příčiny poškození jater nesouvisející s poruchou parenchymu.

    • „Dokumentováno“ je definováno lékařskou anamnézou a fyzikálním vyšetřením a potvrzeno alespoň 1 z následujících: ultrazvuk jater, skenování počítačovou axiální tomografií, zobrazování magnetickou rezonancí a/nebo biopsie jater.
    • „Chronický“ je definován jako >6 měsíců.
    • „Stabilní“ je definováno jako žádná klinicky významná změna stavu onemocnění během posledních 6 týdnů, jak je dokumentováno nedávnou lékařskou anamnézou subjektu (např. žádné zhoršení klinických příznaků poruchy funkce jater nebo žádné zhoršení celkového bilirubinu nebo protrombinového času o více než 50 %).

11. Subjekty s těžkou poruchou funkce jater mohou mít lékařské nálezy v souladu s jejich jaterní dysfunkcí, jak bylo stanoveno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, 12svodovým EKG, měřením vitálních funkcí a klinickými laboratorními hodnoceními při screeningu a kontrole (den -1), jak bylo vyhodnoceno. vyšetřovatelem za předpokladu, že jsou splněny následující podmínky:

    • Abnormální klinická laboratorní hodnocení nesouvisející s poškozením jater nesmí být klinicky relevantní, jak posoudil zkoušející a schválil lékařský monitor přidělený ke studii.
    • Hodnoty mimo normální rozsahy jaterních funkčních testů jsou přijatelné jako konzistentní s jaterním stavem subjektu za předpokladu, že jsou stabilní po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem, jak bylo posouzeno zkoušejícím a schváleno lékařským monitorem přiděleným ke studii.
    • Subjekty mohou vstoupit s neklinicky významnou anémií 1. stupně podle CTCAE verze 5.0, tj. s Hb > 10 mg/dl.
    • Subjekty musí mít počet krevních destiček ≥ 35 × 109 /l

12. Mohou být zahrnuti jedinci se stabilními, mírnými, chronickými souběžnými onemocněními, jako je degenerativní onemocnění kloubů, hypertenze nebo hyperlipidémie atd. Mohou být zahrnuti jedinci s diabetes mellitus, pokud mají:

    • hodnoty glykosylovaného hemoglobinu A1c ≤ 9,5 % při screeningu; způsobilost v případě vnějších hodnot by měl být hodnocen případ od případu lékařským monitorem přiděleným ke studii.
    • Hodnoty glukózy v krvi ≤ 240 mg/dl při screeningu a kontrole (den -1) při normální léčbě cukrovky.
13. V současné době na stabilním léčebném režimu, definovaném jako nezahájení nového léku (léků) nebo změna dávky (dávek) léku do 28 dnů od podání studovaného léku (den 1). Souběžná medikace podávaná během 28 dnů před podáním studovaného léčiva (den 1) musí být schválena zkoušejícím a studiem přiděleným lékařským monitorem.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost jakékoli podmínky nebo okolnosti, která subjektu brání v pochopení a podepsání ICF.
2. Přítomnost nebo historie jakékoli poruchy, která může bránit úspěšnému dokončení studie.
3. Anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na potraviny nebo jakýkoli léčivý přípravek nebo příslušnou pomocnou látku, pokud to neschválí zkoušející.
4. Historie alergie na Elacestrant nebo léky podobné farmakologické třídy (selektivní modulátor ER nebo SERD) nebo pomocné látky používané ve formulacích těchto léků.
5. Operace žaludku nebo střeva nebo resekce v anamnéze nebo jakékoli významné gastrointestinální onemocnění (např. Crohnova choroba), které by potenciálně změnilo absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (nekomplikovaná apendektomie a oprava kýly budou povoleny). Cholecystektomie bude povolena podle uvážení zkoušejícího.
6. Akutní chorobný stav (např. nevolnost, zvracení, horečka, průjem) do 14 dnů před nástupem na pobyt.
7. Anamnéza zneužívání drog/chemikálií do 1 roku před příjezdem.
8. Anamnéza zneužívání alkoholu během 3 měsíců před screeningem a/nebo konzumace > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 12 oz (360 ml) piva, 1 1⁄2 oz (45 ml) likéru nebo 5 oz (150 ml) vína.
9. Pozitivní drogový screening při screeningu nebo pozitivní alkoholový či drogový screening při check-inu.
10. Účast na klinické studii zahrnující podávání hodnoceného léku (nová chemická látka) nebo zařízení v posledních 28 dnech nebo 5 poločasech (podle toho, co je delší) před podáním dávky.
11. Elacestrant byl podán do 60 dnů před podáním.
12. Korigovaná hodnota intervalu mezi vlnami Q a T na záznamu EKG pomocí Fridericiova vzorce je > 450 ms (pro zdravé muže) nebo > 470 ms (pro zdravé ženy), je > 470 ms (u mužů s poruchou funkce jater) popř. > 480 ms (u žen s poruchou funkce jater); nebo má nálezy EKG, které zkoušející při screeningu považuje za abnormální s klinickým významem. EKG budou odebírána ve třech vyhotoveních.
13. Použití jakýchkoli léků nebo rostlinných přípravků, o nichž je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory enzymů CYP3A po dobu 28 dnů před podáním dávky nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) a v průběhu studie.
14. Není ochoten dodržovat dietní požadavky při studiu.
15. Požití potravin nebo nápojů obsahujících sevillský pomeranč nebo grapefruit do 28 dnů před check-inem.
16. Příjem krevních produktů do 2 měsíců před nástupem.
17. Darování krve od 3 měsíců před screeningem, plazmy od 2 týdnů před screeningem nebo krevních destiček od 6 týdnů před screeningem.
18. Špatný periferní žilní přístup.

19. Subjekty, které by se podle názoru zkoušejícího neměly této studie účastnit.

    Další vylučovací kritéria platná pouze pro subjekty s normální funkcí jater

20. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, jaterní, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární poruchy (včetně jakékoli předchozí anamnézy kardiomyopatie nebo srdečního selhání), gastrointestinální, neurologické nebo psychiatrické poruchy.

21. Neschopnost zdržet se nebo předvídat použití jakýchkoli léků bez předpisu, bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků během 14 dnů před dávkováním a během studie.

    POZNÁMKA: Po přihlášení může být podle uvážení zkoušejícího podán acetaminofen (až 2 g za 24 hodin) a 1% hydrokortizonový krém.

22. Neschopnost zdržet se nebo předvídat použití jakýchkoli léků na předpis během 28 dnů před dávkováním nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) a během studie, pokud to neschválí zkoušející a ke studii přidělený lékařský monitor.

    POZNÁMKA: Léky/produkty s pomalým uvolňováním, které jsou před přihlášením považovány za stále aktivní, musí být schváleny zkoušejícím a lékařským monitorem přiděleným ke studii.

23. Pozitivní panelový test na hepatitidu B a/nebo pozitivní test RNA na hepatitidu C. Mohou být zahrnuti jedinci, jejichž výsledky jsou kompatibilní s předchozí imunizací.

24. Diabetes mellitus v anamnéze.

    Další vylučovací kritéria platná pouze pro subjekty s poruchou funkce jater

25. Encefalopatie 3. a 4. stupně podle skóre CP.
26. Portálový systémový zkrat.
27. U subjektu byly prokázány známky hepatorenálního syndromu nebo abnormální hladiny kreatininu v séru (nad horním limitem pro místní laboratoř) a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min nebo abnormální hladiny sodíku a draslíku. Určení závažnosti a klinické relevance posledních 2 abnormalit bude na uvážení zkoušejícího.
28. Léčba gastrointestinálního krvácení během 3 měsíců před nástupem na pobyt.
29. Nová medikace nebo změna dávky pro jaterní encefalopatii během 3 měsíců před kontrolou, pokud to neschválí zkoušející a lékař přidělený ke studii.