Fas I/II-studie av kombinationsimmunterapiregimen: SX-682, TriAdeno-vaccin, Retifanlimab och IL-15 Agonist N-803 (STAR15) för metastatisk kolorektal cancer (mCRC)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagare med histologiskt bekräftad kolorektal cancer och tecken på metastaserande sjukdom.
• Deltagarna måste ha fått, inte varit berättigade att ta emot eller vägrat att få två linjer av standardsystemisk terapi, dvs en fluoropyrimidin med oxaliplatin eller irinotekan med bevacizumab, regorafenib, trifluridin och (om tidigare RAS vildtyp) EGFR-riktad behandling. Deltagarna måste ha fått en linje av systemisk checkpoint-hämmare om en historia av avancerad mikrosatellitinstabilitet-hög [MSI-H/dMMR]) metastaserad tjocktarmscancer.
• Deltagare som hade progressiv sjukdom inom 6 månader före studiebehandling efter standardadjuvant terapi är berättigade om de inte har fått systemisk terapi för metastaserande sjukdom. Deltagare med MSI-H/dMMR i anamnesen måste också ha fått en linje med kontrollpunktshämmare.
• Ålder >= 18 år.
• Mätbar sjukdom per RECIST 1.1.
• ECOG-prestandastatus <= 2.

• Tillräckligt organ och märg som en funktion definierad nedan:

  • absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 celler/mm^3
  • trombocytantal >= 100 000 celler/mm^3
  • hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
  • total bilirubinnivå < 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • alaninaminotransferas (ALT) <= 2,5 x ULN ELLER <= 5 x ULN för deltagare med levermetastaser
  • aspartataminotransferas (AST) nivå <= 2,5 x ULN ELLER <= 5 x ULN för deltagare med levermetastaser
  • kreatininclearance (CrCl) beräknat med Cockroft-Gaults formel >= 50 ml/min
• Upplösning av de toxiska effekterna av tidigare anti-cancerterapi (förutom alopeci och neuropati) till grad <=1 eller till <=2 om effektiv medicinsk behandling av dessa toxiciteter finns på plats så att de kontrolleras enligt vårdstandard (t. , grad 2 hypotyreos som kräver oral sköldkörtelersättning).
• Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om kliniskt lämplig uppföljning av hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression.
• Deltagare som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) är berättigade om de är kompatibla med lämplig antiretroviral behandling i minst 6 månader, har HIV-virusmängd <400 kopior/ml och ett CD4-antal > 350 celler/mikroliter vid screening.
• Deltagare som är positiva för hepatit C-virus (HCV) är kvalificerade om de har avslutat definitiv antiviral terapi och har en odetekterbar virusmängd.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod (barriär, hormonell, intrauterin enhet [IUD], kirurgisk sterilisering) vid studiestart och upp till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (s).
• Amningsdeltagare måste vara villiga att avbryta amningen från att studiebehandlingen påbörjats till 6 månader efter att studiebehandlingen avbrutits.
• Deltagarna måste ha lesion(er) tillgängliga för biopsi (annat än som används för mätning av sjukdom) och vara villiga att genomgå obligatoriska studiebiopsier. Lesioner som ska biopsieras måste bestämmas säkert tillgängliga av leverantören som utför biopsien (t. interventionell radiologi om en lever- eller lungbiopsi).
• Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare med tidigare prövningsläkemedel, kemoterapi, immunterapi eller någon tidigare terapeutisk strålbehandling inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Deltagare med palliativ strålbehandling utfördes inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.

• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression utöver fysiologiska underhållsdoser av kortikosteroider (> 10 mg/dag av prednison eller motsvarande) med undantag av:

  • intermittent användning av luftrörsvidgare, inhalerade kortikosteroider eller lokala kortikosteroidinjektioner hos deltagare med astma
  • använder topikala, okulära, intraartikulära eller intranasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption
  • korta kurer med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi).
• Bevis på interstitiell lungsjukdom, historia av interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit. Deltagare med kroniska lungförändringar/ärrbildning efter strålning som är asymptomatiska är berättigade.

• Aktiva infektioner som kräver systemisk antibiotika eller antimykotika eller antiviral behandling inom 8 dagar före behandlingsstart. Deltagare som har fått lämplig antibiotika initierad men fortfarande fullföljer behandlingskuren är berättigade om de är kliniskt förbättrade eller hade minimala symtom vid presentationen (t.ex. urinvägsinfektion eller svalg streptokockinfektion utan tecken på systemiskt inflammatoriskt svar).

  • Historik om organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.
  • Deltagare som upplevde immunrelaterad toxicitet under tidigare checkpoint-hämmarebehandling för vilken permanent avbrytande av behandlingen rekommenderades (enligt produktetikett eller konsensusriktlinjer) eller någon immunrelaterad toxicitet som kräver systemiska kortikosteroider (med undantag för endokrinopati som är väl kontrollerad på ersättningshormoner ).
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studieläkemedlen.
• Mottagande av ett levande vaccin inom 28 dagar före behandlingsstart. Obs: Exempel på levande vacciner inkluderar men är inte begränsade till mässling, påssjuka, röda hund, varicella-zoster (vattkoppor), gula febern, rabies, BCG och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; intranasala influensavacciner är dock levande, försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Historik med infektion med hepatit B-virus (HBV) såvida inte undertryckande behandling. Individer med serologiska bevis på en löst tidigare HBV-infektion (d.v.s. HBsAgnegative och anti-HBc-positiva) är berättigade.
• Graviditet bekräftad med Beta-humant koriongonadotropin (Beta-HCG) serum eller uringraviditetstest utfört i WOCBP vid screening.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.