Estudo de fase I/II do regime de imunoterapia combinada: SX-682, vacina TriAdeno, retifanlimabe e agonista de IL-15 N-803 (STAR15) para câncer colorretal metastático (mCRC)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Participantes com câncer colorretal confirmado histologicamente e evidência de doença metastática.
• Os participantes devem ter recebido, ser inelegíveis para receber ou recusar-se a receber duas linhas de terapia sistêmica padrão, ou seja, uma fluoropirimidina com oxaliplatina ou irinotecano com bevacizumabe, regorafenibe, trifluridina e (se histórico de RAS do tipo selvagem) terapia direcionada a EGFR. Os participantes devem ter recebido uma linha de inibidor de checkpoint sistêmico se houver histórico de câncer de cólon metastático avançado com alta instabilidade de microssatélites [MSI-H/dMMR]).
• Os participantes que tiveram doença progressiva nos 6 meses anteriores ao tratamento do estudo após a terapia adjuvante padrão são elegíveis se não tiverem recebido terapia sistêmica para doença metastática. Os participantes com histórico de MSI-H/dMMR também devem ter recebido uma linha de terapia com inibidor de checkpoint.
• Idade >= 18 anos.
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• Status de desempenho ECOG <= 2.

• Órgão e medula adequados conforme função definida abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 células/mm^3
  • contagem de plaquetas >= 100.000 células/mm^3
  • hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
  • nível de bilirrubina total <1,5 x limite superior do normal (LSN)
  • alanina aminotransferase (ALT) <= 2,5 x LSN OU <= 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas
  • nível de aspartato aminotransferase (AST) <= 2,5 x LSN OU <= 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas
  • depuração de creatinina (CrCl) calculada pela fórmula de Cockroft-Gault >= 50 mL/min
• Resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da terapia anticâncer anterior (exceto alopecia e neuropatia) para Grau <=1 ou <=2 se houver tratamento médico eficaz dessas toxicidades, de modo que sejam controladas de acordo com o padrão de tratamento (por exemplo, , hipotireoidismo grau 2 que requer reposição oral da tireoide).
• Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se imagens cerebrais de acompanhamento clinicamente apropriadas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão.
• Os participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se cumprirem a terapia antirretroviral apropriada por pelo menos 6 meses, tiverem carga viral do HIV <400 cópias/mL e contagem de CD4 > 350 células/microlitro na triagem.
• Os participantes positivos para o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis se tiverem completado a terapia antiviral definitiva e tiverem carga viral indetectável.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz (barreira, hormonal, dispositivo intrauterino [DIU], esterilização cirúrgica) no início do estudo e até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo (s).
• Os participantes que amamentam devem estar dispostos a interromper a amamentação desde o início do tratamento do estudo até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter lesões acessíveis para biópsia (exceto as usadas para medição da doença) e estar dispostos a se submeter a biópsias obrigatórias do estudo. As lesões a serem biopsiadas devem ser consideradas acessíveis com segurança pelo profissional que realiza a biópsia (por exemplo, radiologia intervencionista se for uma biópsia hepática ou pulmonar).
• Os participantes devem ser capazes de compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes com medicamento experimental anterior, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer radioterapia terapêutica anterior nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Participantes com radioterapia paliativa realizada 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica acima das doses fisiológicas de manutenção de corticosteróides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente), com exceção de:

  • uso intermitente de broncodilatadores, corticosteróides inalados ou injeções locais de corticosteróides em participantes com asma
  • usando corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares ou intranasais (com absorção sistêmica mínima
  • cursos breves de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste).
• Evidência de doença pulmonar intersticial, história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa. Participantes com alterações/cicatrizes pulmonares crônicas pós-radiação assintomáticas são elegíveis.

• Infecções ativas que requerem antibióticos sistêmicos ou tratamento antifúngico ou antiviral nos 8 dias anteriores ao início do tratamento. Os participantes que iniciaram antibióticos apropriados, mas ainda estão concluindo o curso de tratamento, são elegíveis se melhorarem clinicamente ou apresentarem sintomas mínimos na apresentação (por exemplo, infecção do trato urinário ou infecção estreptocócica faríngea sem evidência de resposta inflamatória sistêmica).

  • História de transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
  • Participantes que apresentaram toxicidade imunomediada durante a terapia anterior com inibidores de checkpoint para os quais foi recomendada a descontinuação permanente da terapia (de acordo com o rótulo do produto ou diretrizes de consenso) ou qualquer toxicidade imunomediada que requer corticosteróides sistêmicos (com exceção da endocrinopatia que é bem controlada com hormônios de reposição). ).
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos medicamentos do estudo.
• Recebimento de uma vacina viva 28 dias antes do início do tratamento. Nota: Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, sarampo, caxumba, rubéola, varicela-zóster (catapora), febre amarela, raiva, BCG e vacinas contra febre tifóide. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; entretanto, as vacinas intranasais contra influenza são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• História de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), a menos que esteja em terapia supressiva. Indivíduos com evidência sorológica de infecção anterior por HBV resolvida (ou seja, HBsAgnegativo e anti-HBc positivo) são elegíveis.
• Gravidez confirmada com teste de gravidez de soro ou urina de gonadotrofina coriônica humana beta (Beta-HCG) realizado no WOCBP na triagem.
• Doença intercorrente não controlada que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.