Fase I/II-studie van het combinatie-immunotherapieregime: SX-682, TriAdeno-vaccin, Retifanlimab en IL-15-agonist N-803 (STAR15) voor gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC)

• INCLUSIEFCRITERIA:
• Deelnemers met histologisch bevestigde colorectale kanker en bewijs van metastatische ziekte.
• Deelnemers moeten twee lijnen standaard systemische therapie hebben gekregen, niet in aanmerking komen voor de behandeling of geweigerd hebben, d.w.z. een fluoropyrimidine met oxaliplatine of irinotecan met bevacizumab, regorafenib, trifluridine en (indien een voorgeschiedenis van wildtype RAS) een op EGFR gerichte therapie. Deelnemers moeten één lijn systemische checkpointremmer hebben gekregen als de geschiedenis van geavanceerde microsatellietinstabiliteit-hoge [MSI-H/dMMR]) metastatische darmkanker heeft.
• Deelnemers die binnen 6 maanden vóór de onderzoeksbehandeling progressieve ziekte hadden na standaard adjuvante therapie, komen in aanmerking als ze geen systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. Deelnemers met een voorgeschiedenis van MSI-H/dMMR moeten ook één lijn checkpointremmertherapie hebben gekregen.
• Leeftijd >= 18 jaar.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
• ECOG-prestatiestatus <= 2.

• Adequaat orgaan en beenmerg als een hieronder gedefinieerde functie:

  • absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 cellen/mm^3
  • aantal bloedplaatjes >= 100.000 cellen/mm^3
  • hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dl
  • totaal bilirubineniveau < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • alanineaminotransferase (ALT) <= 2,5 x ULN OF <= 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen
  • aspartaataminotransferase (AST)-niveau <= 2,5 x ULN OF <= 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen
  • creatinineklaring (CrCl) berekend met de Cockroft-Gault-formule >= 50 ml/min
• Resolutie van de toxische effecten van eerdere antikankertherapie (behalve alopecia en neuropathie) naar graad <=1 of naar <=2 als een effectieve medische behandeling van die toxiciteiten aanwezig is, zodat ze onder controle kunnen worden gehouden volgens de zorgstandaard (bijv. , graad 2 hypothyreoïdie waarvoor orale schildkliervervanging nodig is).
• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als klinisch passende vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
• Deelnemers die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 6 maanden de juiste antiretrovirale therapie volgen, een HIV-virale lading <400 kopieën/ml hebben en een CD4-telling > 350 cellen/microliter bij screening.
• Deelnemers die positief zijn voor het Hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking als ze een definitieve antivirale therapie hebben voltooid en een niet-detecteerbare virale lading hebben.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode (barrière, hormonaal, spiraaltje [IUD], chirurgische sterilisatie) bij aanvang van de studie en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (S).
• Deelnemers die borstvoeding geven moeten bereid zijn te stoppen met het geven van borstvoeding vanaf de start van de studiebehandeling tot zes maanden na het stoppen van de studiebehandeling.
• Deelnemers moeten laesies hebben die toegankelijk zijn voor biopsie (anders dan gebruikt voor het meten van ziekten) en bereid zijn verplichte onderzoeksbiopsieën te ondergaan. De laesies waarvoor een biopsie moet worden uitgevoerd, moeten veilig toegankelijk zijn voor de leverancier die de biopsie uitvoert (bijv. interventionele radiologie als een lever- of longbiopsie).
• Deelnemers moeten een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers die eerder een onderzoeksgeneesmiddel, chemotherapie, immunotherapie of enige eerdere therapeutische radiotherapie hebben gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Deelnemers met palliatieve radiotherapie werden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

• Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie vereist boven de fysiologische onderhoudsdoses corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig), met uitzondering van:

  • intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, inhalatiecorticosteroïden of lokale corticosteroïde-injecties bij deelnemers met astma
  • gebruik van topische, oculaire, intra-articulaire of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie
  • korte kuren met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstoffen).
• Bewijs van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis. Deelnemers met chronische longveranderingen/littekens na bestraling die asymptomatisch zijn, komen in aanmerking.

• Actieve infecties die systemische antibiotica of antischimmel- of antivirale behandeling vereisen binnen 8 dagen vóór aanvang van de behandeling. Deelnemers bij wie de juiste antibiotica zijn gestart maar die de behandelingskuur nog aan het voltooien zijn, komen in aanmerking als ze klinisch verbeterd zijn of minimale symptomen hadden bij de presentatie (bijvoorbeeld urineweginfectie of faryngeale streptokokkeninfectie zonder bewijs van systemische ontstekingsreactie).

  • Geschiedenis van orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
  • Deelnemers die tijdens een eerdere behandeling met checkpointremmers immuungerelateerde toxiciteit hebben ervaren waarvoor permanente stopzetting van de therapie werd aanbevolen (per productlabel of consensusrichtlijnen) of enige immuungerelateerde toxiciteit waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn (met uitzondering van endocrinopathie die goed onder controle is met vervangende hormonen ).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling. Opmerking: Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot vaccins tegen mazelen, bof, rubella, varicella-zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccins. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen vaccins tegen dode virussen en zijn toegestaan; Intranasale griepvaccins zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Voorgeschiedenis van infectie met het Hepatitis B-virus (HBV), tenzij onderdrukkende therapie. Personen met serologisch bewijs van een opgeloste eerdere HBV-infectie (d.w.z. HBsAgnegatief en anti-HBc-positief) komen in aanmerking.
• Zwangerschap bevestigd met bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-HCG) serum- of urinezwangerschapstest uitgevoerd tijdens WOCBP tijdens screening.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken.