Фаза I/II исследования комбинированной схемы иммунотерапии: SX-682, вакцина Триадено, ретифанлимаб и агонист IL-15 N-803 (STAR15) при метастатическом колоректальном раке (мКРР)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Участники с гистологически подтвержденным колоректальным раком и признаками метастатического заболевания.
• Участники должны были получить, не иметь права на получение или отказаться от приема двух линий стандартной системной терапии, то есть фторпиримидина с оксалиплатином или иринотекана с бевацизумабом, регорафениба, трифлуридина и (при наличии в анамнезе РАС дикого типа) терапии, направленной на EGFR. Участники должны были получить одну линию системного ингибитора контрольной точки, если в анамнезе имелся метастатический рак толстой кишки с высокой микросателлитной нестабильностью [MSI-H/dMMR]).
• Участники, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев до исследуемого лечения после стандартной адъювантной терапии, имеют право на участие, если они не получали системную терапию по поводу метастатического заболевания. Участники с историей MSI-H/dMMR также должны были получить одну линию терапии ингибиторами контрольных точек.
• Возраст >= 18 лет.
• Измеримое заболевание согласно RECIST 1.1.
• Статус производительности ECOG <= 2.

• Адекватный орган и костный мозг как функция, определенная ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1500 клеток/мм^3
  • количество тромбоцитов >= 100 000 клеток/мм^3
  • гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
  • уровень общего билирубина < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 2,5 x ВГН ИЛИ <= 5 x ВГН для участников с метастазами в печени
  • Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) <= 2,5 x ВГН ИЛИ <= 5 x ВГН для участников с метастазами в печени
  • клиренс креатинина (CrCl), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта >= 50 мл/мин
• Разрешение токсического эффекта(ов) предшествующей противораковой терапии (за исключением алопеции и невропатии) до степени <=1 или <=2, если имеется эффективное медицинское лечение этих токсичностей, позволяющее контролировать их в соответствии со стандартами лечения (например, , гипотиреоз 2 степени, требующий пероральной заместительной терапии щитовидной железы).
• Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если клинически обоснованная последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не выявила признаков прогрессирования.
• Участники с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если они проходят соответствующую антиретровирусную терапию в течение как минимум 6 месяцев, имеют вирусную нагрузку ВИЧ <400 копий/мл и количество CD4> 350 клеток/мкл при скрининге.
• Участники с положительным результатом на вирус гепатита С (ВГС) имеют право на участие, если они прошли окончательную противовирусную терапию и имеют неопределяемую вирусную нагрузку.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции (барьерная, гормональная, внутриматочная спираль (ВМС), хирургическая стерилизация) при включении в исследование и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. (с).
• Участники, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить грудное вскармливание с момента начала исследуемого лечения в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
• Участники должны иметь очаги поражения, доступные для биопсии (кроме используемых для измерения заболевания), и быть готовыми пройти обязательную исследовательскую биопсию. Поражения, подлежащие биопсии, должны быть безопасны и доступны поставщику, проводящему биопсию (например, интервенционная радиология в случае биопсии печени или легких).
• Участники должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, ранее проходившие исследуемый препарат, химиотерапию, иммунотерапию или любую предшествующую терапевтическую лучевую терапию в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники, которым была проведена паллиативная лучевая терапия, проводилась в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии, превышающей физиологические поддерживающие дозы кортикостероидов (> 10 мг/день преднизона или его эквивалента), за исключением:

  • периодическое использование бронходилятаторов, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов у участников с астмой
  • использование местных, глазных, внутрисуставных или интраназальных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией).
  • краткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные вещества).
• Признаки интерстициального заболевания легких, интерстициального заболевания легких в анамнезе или активного неинфекционного пневмонита. К участию допускаются участники с хроническими пострадиационными легочными изменениями/рубцами, которые протекают бессимптомно.

• Активные инфекции, требующие системного применения антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения в течение 8 дней до начала лечения. Участники, которым были начаты соответствующие антибиотики, но все еще завершают курс лечения, имеют право на участие в программе, если клиническое улучшение или минимальные симптомы на момент обращения (например, инфекция мочевыводящих путей или стрептококковая инфекция глотки без признаков системной воспалительной реакции).

  • История трансплантации органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток.
  • Участники, у которых наблюдалась иммунная токсичность во время предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек, для которой было рекомендовано окончательное прекращение терапии (в соответствии с этикеткой продукта или консенсусными рекомендациями) или любая иммунная токсичность, требующая системных кортикостероидов (за исключением эндокринопатии, которая хорошо контролируется заместительными гормонами). ).
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемыми препаратами.
• Получение живой вакцины в течение 28 дней до начала лечения. Примечание. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой вакцины с убитым вирусом и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• Инфекция вирусом гепатита B (HBV) в анамнезе, за исключением случаев супрессивной терапии. К участию в программе допускаются лица с серологическими признаками разрешения предшествующей инфекции ВГВ (т. е. HBsAgegative и Anti-HBc-позитивными).
• Беременность подтверждена с помощью теста на беременность с сывороткой или мочой на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ), проведенного в WOCBP при скрининге.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое может ограничить соблюдение требований исследования.