Fase I/II-undersøgelse af kombinationsimmunterapiregimen: SX-682, TriAdeno-vaccine, Retifanlimab og IL-15 Agonist N-803 (STAR15) for metastatisk kolorektal cancer (mCRC)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagere med histologisk bekræftet kolorektal cancer og tegn på metastatisk sygdom.
• Deltagerne skal have modtaget, været ude af stand til at modtage eller nægtet at modtage to linjer af standard systemisk terapi, dvs. en fluoropyrimidin med oxaliplatin eller irinotecan med bevacizumab, regorafenib, trifluridin og (hvis tidligere RAS-vildtype) EGFR-målrettet behandling. Deltagerne skal have modtaget én linje af systemisk checkpoint-hæmmer, hvis historie med avanceret mikrosatellit-instabilitet-høj [MSI-H/dMMR]) metastatisk tyktarmskræft.
• Deltagere, der havde progressiv sygdom inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling efter standard adjuverende terapi, er kvalificerede, hvis de ikke har modtaget systemisk behandling for metastatisk sygdom. Deltagere med en historie med MSI-H/dMMR skal også have modtaget én linje med checkpoint-hæmmerbehandling.
• Alder >= 18 år.
• Målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
• ECOG-ydeevnestatus <= 2.

• Tilstrækkelig organ og marv som en funktion defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500 celler/mm^3
  • blodpladetal >= 100.000 celler/mm^3
  • hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
  • total bilirubinniveau < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • alaninaminotransferase (ALT) <= 2,5 x ULN ELLER <= 5 x ULN for deltagere med levermetastaser
  • aspartat aminotransferase (AST) niveau <= 2,5 x ULN ELLER <= 5 x ULN for deltagere med levermetastaser
  • kreatininclearance (CrCl) beregnet ved Cockroft-Gaults formel >= 50 ml/min.
• Opløsning af toksiske virkning(er) af tidligere anti-cancerterapi (undtagen alopeci og neuropati) til grad <=1 eller til <=2, hvis effektiv medicinsk behandling af disse toksiciteter er på plads, således at de kontrolleres efter standardbehandling (f.eks. , grad 2 hypothyroidisme, der kræver oral skjoldbruskkirteludskiftning).
• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis klinisk passende opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression.
• Deltagere, der er positive for humant immundefektvirus (HIV), er kvalificerede, hvis de er kompatible med passende antiretroviral behandling i mindst 6 måneder, har HIV-virusbelastning <400 kopier/ml og et CD4-tal > 350 celler/mikroliter ved screening.
• Deltagere, der er positive for hepatitis C-virus (HCV), er berettigede, hvis de har afsluttet en endelig antiviral behandling og har en upåviselig virusmængde.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (barriere, hormonal, intrauterin enhed [IUD], kirurgisk sterilisering) ved start af undersøgelsen og op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (s).
• Ammende deltagere skal være villige til at afbryde amningen fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen til 6 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne skal have læsion(er) tilgængelig for biopsi (bortset fra brugt til måling af sygdom) og være villige til at gennemgå obligatoriske undersøgelsesbiopsier. Læsioner, der skal biopsieres, skal fastslås, at de er sikkert tilgængelige af den udbyder, der udfører biopsien (f. interventionel radiologi, hvis en lever- eller lungebiopsi).
• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere med tidligere forsøgslægemiddel, kemoterapi, immunterapi eller enhver tidligere terapeutisk strålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
• Deltagere med palliativ strålebehandling udført inden for 7 dage før studiebehandlingsstart.

• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression ud over fysiologiske vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider (> 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende) med undtagelse af:

  • intermitterende brug af bronkodilatatorer, inhalerede kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjektioner hos deltagere med astma
  • ved brug af topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption
  • korte kure med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi).
• Bevis på interstitiel lungesygdom, historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis. Deltagere med kroniske lungeforandringer/ardannelser efter stråling, som er asymptomatiske, er kvalificerede.

• Aktive infektioner, der kræver systemisk antibiotika eller antifungal eller antiviral behandling inden for 8 dage før behandlingsstart. Deltagere, som har fået påbegyndt passende antibiotika, men som stadig fuldfører behandlingsforløbet, er kvalificerede, hvis de er klinisk forbedrede eller havde minimale symptomer ved præsentationen (f.eks. urinvejsinfektion eller svælgstreptokokinfektion uden tegn på systemisk inflammatorisk respons).

  • Historie om organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
  • Deltagere, som oplevede immunrelateret toksicitet under forudgående checkpoint-hæmmerbehandling, for hvilken permanent seponering af behandlingen blev anbefalet (iht. produktetiketten eller konsensusretningslinjer) eller enhver immunrelateret toksicitet, der kræver systemiske kortikosteroider (med undtagelse af endokrinopati, der er velkontrolleret med erstatningshormoner ).
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelseslægemidlerne.
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 28 dage før behandlingsstart. Bemærk: Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella-zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, BCG og tyfus. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner levende, svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Anamnese med infektion med hepatitis B-virus (HBV), medmindre under suppressiv behandling. Personer med serologisk evidens for en løst tidligere HBV-infektion (dvs. HBsAgnegative og anti-HBc positive) er kvalificerede.
• Graviditet bekræftet med Beta-humant choriongonadotropin (Beta-HCG) serum eller uringraviditetstest udført i WOCBP ved screening.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.