Studio di fase I/II sul regime immunoterapico combinato: SX-682, vaccino TriAdeno, Retifanlimab e agonista IL-15 N-803 (STAR15) per il cancro colorettale metastatico (mCRC)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Partecipanti con cancro del colon-retto confermato istologicamente ed evidenza di malattia metastatica.
• I partecipanti devono aver ricevuto, non essere idonei a ricevere o rifiutarsi di ricevere due linee di terapia sistemica standard, ovvero una fluoropirimidina con oxaliplatino o irinotecan con bevacizumab, regorafenib, trifluridina e (se storia di RAS wild-type) terapia mirata all'EGFR. I partecipanti devono aver ricevuto una linea di inibitore del checkpoint sistemico in caso di storia di cancro del colon metastatico avanzato con elevata instabilità dei microsatelliti [MSI-H/dMMR]).
• I partecipanti che hanno avuto una progressione della malattia entro 6 mesi prima del trattamento in studio dopo la terapia adiuvante standard sono idonei se non hanno ricevuto terapia sistemica per la malattia metastatica. I partecipanti con una storia di MSI-H/dMMR devono aver ricevuto anche una linea di terapia con inibitori del checkpoint.
• Età >= 18 anni.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• Stato di prestazione ECOG <= 2.

• Organo e midollo adeguati come funzione definita di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 cellule/mm^3
  • conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3
  • emoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
  • livello di bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 x ULN O <= 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche
  • Livello di aspartato aminotransferasi (AST) <= 2,5 x ULN O <= 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche
  • clearance della creatinina (CrCl) calcolata con la formula di Cockroft-Gault >= 50 mL/min
• Risoluzione degli effetti tossici di una precedente terapia antitumorale (eccetto alopecia e neuropatia) al Grado <=1 o a <=2 se è in atto una gestione medica efficace di tali tossicità in modo tale che siano controllati secondo lo standard di cura (ad es. , ipotiroidismo di grado 2 che richiede sostituzione orale della tiroide).
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up clinicamente appropriato dopo che la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.
• I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se rispettano un'appropriata terapia antiretrovirale per almeno 6 mesi, hanno una carica virale dell'HIV <400 copie/ml e una conta di CD4 > 350 cellule/microlitro allo screening.
• I partecipanti positivi al virus dell'epatite C (HCV) sono idonei se hanno completato la terapia antivirale definitiva e hanno una carica virale non rilevabile.
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (barriera, ormonale, dispositivo intrauterino [IUD], sterilizzazione chirurgica) all'ingresso nello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (S).
• Le partecipanti che allattano al seno devono essere disposte a interrompere l'allattamento al seno dall'inizio del trattamento in studio fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• I partecipanti devono avere lesioni accessibili per la biopsia (diverse da quelle utilizzate per la misurazione della malattia) ed essere disposti a sottoporsi a biopsie di studio obbligatorie. Le lesioni da sottoporre a biopsia devono essere ritenute accessibili in modo sicuro da parte dell'operatore che esegue la biopsia (ad es. radiologia interventistica se biopsia epatica o polmonare).
• I partecipanti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Partecipanti con precedente farmaco sperimentale, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi precedente radioterapia terapeutica entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Partecipanti con radioterapia palliativa eseguita entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica in eccesso rispetto alle dosi fisiologiche di mantenimento di corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) ad eccezione di:

  • uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi inalatori o iniezioni locali di corticosteroidi nei partecipanti con asma
  • utilizzando corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo
  • brevi cicli di corticosteroidi per la profilassi (ad esempio, allergia ai coloranti di contrasto).
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale, storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva. Sono idonei i partecipanti con alterazioni/cicatrici polmonari croniche post-radioterapia asintomatiche.

• Infezioni attive che richiedono antibiotici sistemici o trattamento antifungino o antivirale entro 8 giorni prima dell'inizio del trattamento. I partecipanti che hanno iniziato la terapia antibiotica appropriata ma stanno ancora completando il ciclo di trattamento sono idonei se clinicamente migliorati o presentavano sintomi minimi alla presentazione (ad esempio, infezione del tratto urinario o infezione streptococcica faringea senza evidenza di risposta infiammatoria sistemica).

  • Storia di trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
  • Partecipanti che hanno manifestato tossicità immuno-correlata durante una precedente terapia con inibitori del checkpoint per la quale era raccomandata l'interruzione permanente della terapia (secondo l'etichetta del prodotto o le linee guida di consenso) o qualsiasi tossicità immuno-correlata che richiedeva corticosteroidi sistemici (ad eccezione dell'endocrinopatia che è ben controllata con ormoni sostitutivi ).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile ai farmaci in studio.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. Nota: esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, vaccini contro morbillo, parotite, rosolia, varicella-zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini contro il virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) a meno che non sia in terapia soppressiva. Sono idonei i soggetti con evidenza sierologica di una precedente infezione da HBV risolta (ovvero, HBsAgnegativo e anti-HBc positivo).
• Gravidanza confermata con test di gravidanza su siero o urina di beta-gonadotropina corionica umana (Beta-HCG) eseguito in WOCBP allo screening.
• Malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe il rispetto dei requisiti dello studio.