Estudio de fase I/II del régimen de inmunoterapia combinada: SX-682, vacuna TriAdeno, retifanlimab y agonista de IL-15 N-803 (STAR15) para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Participantes con cáncer colorrectal confirmado histológicamente y evidencia de enfermedad metastásica.
• Los participantes deben haber recibido, no haber sido elegibles para recibir o haberse negado a recibir dos líneas de terapia sistémica estándar, es decir, una fluoropirimidina con oxaliplatino o irinotecán con bevacizumab, regorafenib, trifluridina y (si hay antecedentes de RAS de tipo salvaje) terapia dirigida a EGFR. Los participantes deben haber recibido una línea de inhibidor de puntos de control sistémicos si tienen antecedentes de cáncer de colon metastásico avanzado con inestabilidad de microsatélites alta [MSI-H/dMMR].
• Los participantes que tuvieron una enfermedad progresiva dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio después de la terapia adyuvante estándar son elegibles si no han recibido terapia sistémica para la enfermedad metastásica. Los participantes con antecedentes de MSI-H/dMMR también deben haber recibido una línea de terapia con inhibidores de puntos de control.
• Edad >= 18 años.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Estado funcional ECOG <= 2.

• Órgano y médula adecuados como función definida a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/mm^3
  • recuento de plaquetas >= 100.000 células/mm^3
  • hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
  • nivel de bilirrubina total <1,5 x límite superior normal (LSN)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 x LSN O <= 5 x LSN para participantes con metástasis hepáticas
  • nivel de aspartato aminotransferasa (AST) <= 2,5 x LSN O <= 5 x LSN para participantes con metástasis hepáticas
  • aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault >= 50 ml/min
• Resolución de los efectos tóxicos de una terapia anticancerígena previa (excepto alopecia y neuropatía) a Grado <=1 o <=2 si se implementa un tratamiento médico eficaz de esas toxicidades de manera que se controlen según el estándar de atención (p. ej. , hipotiroidismo de grado 2 que requiere reemplazo oral de tiroides).
• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento clínicamente apropiadas después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
• Los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si cumplen con la terapia antirretroviral adecuada durante al menos 6 meses, tienen una carga viral del VIH <400 copias/ml y un recuento de CD4 > 350 células/microlitro en el momento de la selección.
• Los participantes positivos al virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si han completado la terapia antiviral definitiva y tienen una carga viral indetectable.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (barrera, hormonal, dispositivo intrauterino [DIU], esterilización quirúrgica) al ingresar al estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. (s).
• Las participantes que amamantan deben estar dispuestas a suspender la lactancia materna desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener lesiones accesibles para biopsia (que no sean las utilizadas para medir la enfermedad) y estar dispuestos a someterse a biopsias obligatorias del estudio. El proveedor que realiza la biopsia debe determinar que las lesiones a biopsiar sean accesibles de forma segura (p. ej. radiología intervencionista si se trata de una biopsia de hígado o pulmón).
• Los participantes deben poder comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes con fármaco en investigación previo, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia terapéutica previa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Participantes con radioterapia paliativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica superior a las dosis de mantenimiento fisiológico de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) con excepción de:

  • uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides en participantes con asma
  • usando corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales (con mínima absorción sistémica)
  • ciclos breves de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a tintes de contraste).
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa. Son elegibles los participantes con cambios pulmonares crónicos posteriores a la radiación o cicatrices asintomáticas.

• Infecciones activas que requieran antibióticos sistémicos o tratamiento antimicótico o antiviral dentro de los 8 días anteriores al inicio del tratamiento. Los participantes a quienes se les han iniciado los antibióticos apropiados pero que aún están completando el curso de tratamiento son elegibles si mejoraron clínicamente o tuvieron síntomas mínimos en el momento de la presentación (p. ej., infección del tracto urinario o infección estreptocócica faríngea sin evidencia de respuesta inflamatoria sistémica).

  • Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el alotrasplante de células madre.
  • Participantes que experimentaron toxicidad relacionada con el sistema inmunológico durante una terapia previa con inhibidores de puntos de control para la cual se recomendó la interrupción permanente de la terapia (según la etiqueta del producto o las pautas de consenso) o cualquier toxicidad relacionada con el sistema inmunológico que requiera corticosteroides sistémicos (con la excepción de la endocrinopatía que está bien controlada con hormonas de reemplazo). ).
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los fármacos del estudio.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento. Nota: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las vacunas contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela-zóster (varicela), la fiebre amarilla, la rabia, la BCG y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Historial de infección por el virus de la hepatitis B (VHB), a menos que esté en tratamiento supresor. Son elegibles las personas con evidencia serológica de una infección por VHB previa resuelta (es decir, HBsAgnegativo y anti-HBc positivo).
• Embarazo confirmado con prueba de embarazo en orina o suero de gonadotropina coriónica humana beta (Beta-HCG) realizada en WOCBP en el momento de la selección.
• Enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.