Fase I/II-studie av kombinasjonsimmunterapiregimet: SX-682, TriAdeno-vaksine, Retifanlimab og IL-15 Agonist N-803 (STAR15) for metastatisk tykktarmskreft (mCRC)

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Deltakere med histologisk bekreftet kolorektal kreft og tegn på metastatisk sykdom.
• Deltakerne må ha mottatt, vært ikke kvalifisert til å motta eller nektet å motta to linjer med standard systemisk terapi, dvs. en fluoropyrimidin med oksaliplatin eller irinotekan med bevacizumab, regorafenib, trifluridin og (hvis tidligere RAS villtype) EGFR-målrettet behandling. Deltakerne må ha mottatt én linje med systemisk sjekkpunkthemmer hvis historie med avansert mikrosatellitt-instabilitet-høy [MSI-H/dMMR]) metastatisk tykktarmskreft.
• Deltakere som hadde progressiv sykdom innen 6 måneder før studiebehandling etter standard adjuvant terapi er kvalifisert dersom de ikke har fått systemisk behandling for metastatisk sykdom. Deltakere med en historie med MSI-H/dMMR må også ha mottatt én linje med sjekkpunkthemmerbehandling.
• Alder >= 18 år.
• Målbar sykdom per RECIST 1.1.
• ECOG-ytelsesstatus <= 2.

• Tilstrekkelig organ og marg som en funksjon definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 celler/mm^3
  • blodplateantall >= 100 000 celler/mm^3
  • hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
  • totalt bilirubinnivå < 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • alaninaminotransferase (ALT) <= 2,5 x ULN ELLER <= 5 x ULN for deltakere med levermetastaser
  • aspartat aminotransferase (AST) nivå <= 2,5 x ULN ELLER <= 5 x ULN for deltakere med levermetastaser
  • kreatininclearance (CrCl) beregnet ved Cockroft-Gault formel >= 50 ml/min.
• Oppløsning av toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling (unntatt alopecia og nevropati) til grad <=1 eller til <=2 hvis effektiv medisinsk behandling av disse toksisitetene er på plass slik at de kontrolleres i henhold til standard behandling (f.eks. , grad 2 hypotyreose som krever oral skjoldbruskkjertelerstatning).
• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom klinisk hensiktsmessig oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon.
• Deltakere som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert hvis de er kompatible med passende antiretroviral terapi i minst 6 måneder, har HIV-virusmengde <400 kopier/ml og et CD4-tall > 350 celler/mikroliter ved screening.
• Deltakere som er positive for hepatitt C-virus (HCV) er kvalifisert hvis de har fullført definitiv antiviral behandling og har en uoppdagelig virusmengde.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (barriere, hormonell, intrauterin enhet [IUD], kirurgisk sterilisering) ved studiestart og inntil 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (s).
• Ammende deltakere må være villige til å avbryte amming fra oppstart av studiebehandling til 6 måneder etter seponering av studiebehandling.
• Deltakerne må ha lesjon(er) tilgjengelig for biopsi (annet enn brukt til måling av sykdom) og være villige til å gjennomgå obligatoriske studiebiopsier. Lesjoner som skal biopsieres, må fastslås trygt tilgjengelig av leverandøren som utfører biopsien (f. intervensjonsradiologi hvis en lever- eller lungebiopsi).
• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere med tidligere undersøkelsesmedisin, kjemoterapi, immunterapi eller annen tidligere terapeutisk strålebehandling innen 14 dager før studiebehandlingsstart.
• Deltakere med palliativ strålebehandling utført innen 7 dager før studiebehandlingsstart.

• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon i overkant av fysiologiske vedlikeholdsdoser av kortikosteroider (> 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende) med unntak av:

  • intermitterende bruk av bronkodilatatorer, inhalerte kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjeksjoner hos deltakere med astma
  • ved bruk av topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon
  • korte kurer med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi).
• Bevis på interstitiell lungesykdom, historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt. Deltakere med kroniske lungeforandringer/arrdannelse etter stråling som er asymptomatiske er kvalifisert.

• Aktive infeksjoner som krever systemisk antibiotika eller antifungal eller antiviral behandling innen 8 dager før behandlingsstart. Deltakere som har fått igangsatt passende antibiotika, men som fortsatt fullfører behandlingskurset, er kvalifisert hvis de er klinisk forbedret eller hadde minimale symptomer ved presentasjonen (f.eks. urinveisinfeksjon eller svelgstreptokokkinfeksjon uten tegn på systemisk inflammatorisk respons).

  • Historie om organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
  • Deltakere som opplevde immunrelatert toksisitet under tidligere sjekkpunkthemmerbehandling der permanent seponering av behandlingen ble anbefalt (i henhold til produktetiketten eller konsensusretningslinjer) eller enhver immunrelatert toksisitet som krever systemiske kortikosteroider (med unntak av endokrinopati som er godt kontrollert med erstatningshormoner ).
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemedikamentene.
• Mottak av levende vaksine innen 28 dager før behandlingsstart. Merk: Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, vaksiner mot meslinger, kusma, røde hunder, varicella-zoster (vannkopper), gul feber, rabies, BCG og tyfus. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner er imidlertid levende, svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Anamnese med infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) med mindre under suppressiv behandling. Personer med serologiske bevis på en løst tidligere HBV-infeksjon (dvs. HBsAgnegative og anti-HBc-positive) er kvalifisert.
• Graviditet bekreftet med Beta-humant koriongonadotropin (Beta-HCG) serum eller uringraviditetstest utført i WOCBP ved screening.
• Ukontrollert sammenfallende sykdom som ville begrense etterlevelse av studiekrav.