En fas 1-studie av cytokininducerade minnesliknande (CIML) NK-celler med Venetoclax som konsolideringsterapi vid AML

Inklusionskriterier för provregistrering (kontrollbesök #1):

• Akut myeloid leukemi (AML)
• Ålder ≥ 18 år gammal
• Vid tidpunkten för screening behandlas patienten med HMA(azacitidin eller decitabin) + venetoclax-terapi och har fått minst 1 cykel av HMA (azacitidin eller decitabin) + venetoclax. Patienter kan ha fått andra behandlingslinjer före HMA + venetoclax-behandling inklusive tidigare kemoterapi men kan inte ha fått en tidigare allogen stamcellstransplantation.
• Senaste benmärgsbiopsi inom 2 månader (60 dagar) före screeningdatumet visade en fullständig remission (CR) eller fullständig remission med ofullständig återhämtning av antalet (CRi) eller morfologiskt leukemifritt tillstånd (MLFS) (< 5 % blaster). Benmärgsbiopsi behöver INTE upprepas vid screeningbesök #1 och en historisk benmärgsbiopsirapport kan användas om den erhölls inom 2 månader (60 dagar) efter screeningbesök #1. En benmärgsbiopsi kommer att upprepas vid screeningbesök #2.
• Senaste benmärgsbiopsi inom 2 månader (60 dagar) före screeningdatumet visade mätbar restsjukdom (MRD+) genom antingen flödescytometri, nästa generations sekvensering eller PCR. Patienter med ihållande DNMTA-, TET2- eller ASXL1-mutationer kvalificeras inte som MRD+ eftersom dessa DTA-mutationer är associerade med klonal hematopoies. Benmärgsbiopsi behöver INTE upprepas vid screeningbesök #1 och en historisk benmärgsbiopsirapport kan användas om den erhölls inom 2 månader (60 dagar) efter screeningbesök #1. En benmärgsbiopsi kommer att upprepas vid screeningbesök #2.

• Förekomst av molekylära riskfaktorer för återfall med fortsatt HMA + venetoclax-terapi enligt definitionen av något av följande vid tidpunkten för diagnos eller start av HMA + venetoclax-terapi (dessa behöver inte vara närvarande vid tidpunkten för screening av BM-biopsi):

  • 2022 ELN negativ risk karyotyp: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-omarrangerad; t(9;22)(q34.1;qll.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(pll.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-omarrangerad; -5 eller del(5q); -7; Komplex karyotyp, monosomal karyotyp
  • 2022 ELN ogynnsamma riskmutationer: Någon av följande mutationer: Muterad TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 och/eller ZRSR2
  • Ytterligare mutationer associerade med förvärvad resistens mot venetoclax: Muterad NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• Vid tidpunkten för screening anses patienten inte vara en tillräckligt bra kandidat för att genomgå allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) enligt den behandlande läkarens uppfattning. Detta kan antingen bero på hög ålder, betydande komorbiditeter eller hög risk för sjukdomsåterfall efter HSCT utan ytterligare behandling före HSCT. Patienten kan potentiellt bli berättigad till en HSCT i framtiden om situationen förändras i framtiden (t.ex. prestationsstatus förbättras med terapi, MRD utrotas med terapi).
• ECOG-prestandastatus ≤2 (se bilaga A)
• Tillgänglig haploidentisk eller helt HLA-matchad relaterad donator som är villig och kvalificerad för icke-mobiliserad insamling.

• Deltagare måste uppfylla följande organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom Gilberts eller sjukdomsrelaterad hemolys, sedan < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionell ULN
  • kreatininclearance ≥ 45 ml/min; beräknas med Cockcroft Gault-formeln
  • syremättnad ≥ 90 % på rumsluft
  • vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 40 %
• Negativt graviditetstest endast för kvinnor i fertil ålder.
• Effekterna av CIML NK-celler och IL-2 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien och fram till 4 månader efter den senaste IL-2-dosen.
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är berättigade till denna prövning.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. (Att ge samtycke på så många språk som möjligt uppmuntras)
• Försökspersoner måste kunna svälja piller.
• Inga laboratoriebevis för pågående hemolys enligt utredarens uppfattning

Uteslutningskriterier för provregistrering (kontrollbesök #1)

• Tidigare allogen stamcellstransplantation, organtransplantation eller donatorlymfocytinfusion (DLI), CAR-T-cell eller NK-cellterapi
• Ihållande grad > 1 icke-hematologisk toxicitet relaterad till tidigare terapi; alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
• Autoimmun sjukdom: Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]) och motorisk neuropati anses vara av autoimmunt ursprung (t.ex. Guillain-Barre syndrom och myasthenia gravis). Patienter med Hashimotos tyreoidit är berättigade att gå på studier.
• Systemisk kortikosteroidbehandling (> 10 mg prednison eller motsvarande dos av systemiska steroider för icke-autoimmuna indikationer under minst 4 veckor före CIML NK-cellinfusion)
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie på grund av den okända teratogena risken för CIML NK-celler och IL-2 och med potential för teratogena eller abortframkallande effekter av Flu/Cy-kemoterapiregimen. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med CIML NK-celler och IL-2, bör amning avbrytas om modern behandlas i denna studie.
• HIV-positiva deltagare är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med antiretrovirala medel som används i denna studie. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märghämmande terapi.
• Individer med aktiv okontrollerad hepatit B eller C är inte berättigade eftersom de löper hög risk för dödlig behandlingsrelaterad hepatotoxicitet efter konditioneringsterapi.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter: 1. Historik av annan malignitet och har haft fullständig remission av sjukdomen i minst 2 år; 2. Diagnostiserats och behandlats inom de senaste 2 åren för: icke-metastaserande melanom, kirurgiskt resekerat (behöver inte systemisk kemoterapi) skivepitelcancer i hud och icke-metastaserande prostatacancer som inte behöver systemisk kemoterapi.
• Historik med allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som IL-2 eller andra medel som används i studien.
• Deltagare som får andra undersökningsmedel för detta tillstånd
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller hjärtarytmi, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Tidigare hemolytisk anemi av grad 2 eller högre (>/= 2 g minskning av hemoglobin plus laboratoriebevis på hemolys) oavsett orsak

Inklusionskriterier för att starta utredningsbehandlingsplan (screeningbesök #2)

• Patienten var berättigad till protokoll enligt avsnitt 3.1.
• Benmärgsbiopsi vid screeningbesök #2 visar < 5 % i benmärgsaspiratet (om cellularitet > 20 % och inte aspikulär). Om aspiratet är hypocellulärt och/eller aspikulärt, krävs en benmärgskärnabiopsi för att visa < 5 % blaster baserat på immunhistokemi.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (se bilaga A)

• Deltagare måste uppfylla följande laboratorie- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler > 500/mikroL
  • Blodplättar > 50 000/mikroL
  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom Gilberts eller sjukdomsrelaterad hemolys, sedan < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionell ULN
  • kreatininclearance ≥ 45 ml/min; beräknas med Cockcroft Gault-formeln
  • syremättnad ≥ 90 % på rumsluft
  • vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %
• Ingen signifikant förändring i klinisk status som enligt utredaren skulle öka risken för biverkningar i samband med CIML NK-infusion (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtarytmi)
• Negativt graviditetstest endast för kvinnor i fertil ålder.
• Försökspersoner måste kunna svälja piller.
• Inga bevis för pågående hemolys enligt utredarens uppfattning
• Ingen venetoclax eller HMA i ≥ 7 dagar före screeningbesök #2

Uteslutningskriterier för att starta utredningsbehandlingsplan (screeningbesök #2)

• Inga levande vacciner under de senaste 6 månaderna.
• Inga pågående eller aktiva infektioner.
• Måttliga/starka hämmare av CYP3A förutom svampdödande läkemedel (såsom posakonazol, vorikonazol) som patienten har på och dosen av venetoclax redan har justerats. Dessa är uteslutna eftersom måttliga/starka hämmare av CYP3A inducerar högre läkemedelsnivåer av venetoclax som i sin tur medför risken för eliminering av CIML NK-celler.

Kriterier för att ta emot CIML NK-infusion

• Tillräcklig organfunktion inom 24 timmar efter NK-cellinfusion enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom Gilberts eller sjukdomsrelaterad hemolys, sedan < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionell ULN
  • Ingen grad ≥3 icke-hematologisk toxicitet av cyklofosfamid och fludarabin-konditionering (förutom grad 3 illamående, kräkningar, diarré eller förstoppning).
• Ingen signifikant förändring i klinisk status som enligt utredaren skulle öka risken för biverkningar i samband med CIML NK-infusion (t.ex. signifikant hypoxemi, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtarytmi)
• Inga tecken på aktiv, okontrollerad infektion. Patienter som får antibiotika för en infektion kan behandlas om de kliniskt har svarat på antibiotika. Dessa fall bör granskas med studiens PI innan du fortsätter.
• Inga levande vacciner under de senaste 6 månaderna
• Systemisk steroidbehandling (oral eller IV) av > 10 mg prednison eller motsvarande dos av annat steroidmedel på dagen för NK-cellinfusion

Om något av ovanstående kriterier noteras vid dessa tidpunkter, diskutera med PI fördelarna/riskerna med att fortsätta med CIML-infusionen och dokumentera motiveringen för tillvägagångssätt som vidtagits i studiens regelverk. Patienten kan dock fortfarande få CIML NK-infusion om relevanta parametrar granskas och både PI- och IND-innehavaren accepterar att fortsätta.

Om inklusions-/exklusionskriterierna inte uppfylls på den planerade dagen för CIML NK-cellinfusion, kan NK-cellsinfusionen försenas i upp till 24 timmar för att inklusionskriterierna ska kunna uppfyllas.

Kriterier för att ta emot Venetoclax

• Tillräcklig organfunktion inom 24 timmar efter initiering av venetoclax enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom Gilberts eller sjukdomsrelaterad hemolys, sedan < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionell ULN
  • Ingen grad ≥3 icke-hematologisk toxicitet av cyklofosfamid och fludarabin-konditionering (förutom grad 3 illamående, kräkningar, diarré eller förstoppning).
• Ingen signifikant förändring i klinisk status som enligt utredaren skulle öka risken för biverkningar i samband med administrering av venetoclax (t.ex. signifikant hypoxemi, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtarytmi, allvarligt pågående tumörlyssyndrom)
• Inga tecken på aktiv, okontrollerad infektion. Patienter som får antibiotika för en infektion kan behandlas om de kliniskt har svarat på antibiotika. Dessa fall bör granskas med studiens PI innan du fortsätter.
• Inga levande vacciner under de senaste 6 månaderna