Исследование фазы 1 NK-клеток, индуцированных цитокинами типа памяти (CIML), с применением венетоклакса в качестве консолидационной терапии при ОМЛ

Критерии включения для участия в исследовании (проверочный визит №1):

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
• Возраст ≥ 18 лет
• На момент скрининга пациент проходит лечение ГМА (азацитидин или децитабин) + венетоклакс и получил как минимум 1 курс ГМА (азацитидин или децитабин) + венетоклакс. Пациенты могли получать другие линии терапии до терапии HMA + венетоклакс, включая предшествующую химиотерапию, но не могли ранее получать аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Последняя биопсия костного мозга в течение 2 месяцев (60 дней) до даты скрининга показала полную ремиссию (CR) или полную ремиссию с неполным восстановлением количества (CRi) или состояние отсутствия морфологического лейкоза (MLFS) (<5% бластов). Биопсию костного мозга НЕ нужно повторять во время скринингового визита №1, и можно использовать исторический отчет о биопсии костного мозга, если он был получен в течение 2 месяцев (60 дней) после скринингового визита №1. Биопсия костного мозга будет повторена во время скринингового визита №2.
• Последняя биопсия костного мозга в течение 2 месяцев (60 дней) до даты скрининга показала измеримую остаточную болезнь (MRD+) с помощью проточной цитометрии, секвенирования следующего поколения или ПЦР. Пациенты с персистирующими мутациями DNMTA, TET2 или ASXL1 не будут квалифицироваться как MRD+, поскольку эти мутации DTA связаны с клональным гемопоэзом. Биопсию костного мозга НЕ нужно повторять во время скринингового визита №1, и можно использовать исторический отчет о биопсии костного мозга, если он был получен в течение 2 месяцев (60 дней) после скринингового визита №1. Биопсия костного мозга будет повторена во время скринингового визита №2.

• Наличие молекулярных факторов риска рецидива при продолжении терапии ГМА + венетоклакс, определяемых любым из следующих признаков, присутствующих на момент постановки диагноза или начала терапии ГМА + венетоклакс (они не обязательно должны присутствовать во время скрининговой биопсии КМ):

  • Кариотип неблагоприятного риска ELN 2022: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-перегруппированный; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-переаранжированный; -5 или del(5q); -7; Сложный кариотип, моносомный кариотип
  • 2022 Неблагоприятные мутации ELN: Любая из следующих мутаций: Мутированные TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 и/или ZRSR2.
  • Дополнительные мутации, связанные с приобретенной устойчивостью к венетоклаксу: мутированные NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD.
• По мнению лечащего врача, на момент скрининга пациент не считается достаточно подходящим кандидатом для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Это может быть связано либо с пожилым возрастом, значимыми сопутствующими заболеваниями, либо с высоким риском рецидива заболевания после ТГСК без дополнительной терапии перед ТГСК. Пациент потенциально может получить право на ТГСК в будущем, если ситуация изменится в будущем (например, состояние здоровья улучшится на фоне терапии, МОБ будет устранен с помощью терапии).
• Статус эффективности ECOG ≤2 (см. Приложение А)
• Доступный гаплоидентичный или полностью совместимый по HLA родственный донор, желающий и имеющий право на немобилизованный сбор.

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов, как определено ниже:

  • Общий билирубин: ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (кроме гемолиза Гилберта или гемолиза, связанного с заболеванием, тогда <3 x ВГН)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x институциональный ULN
  • клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин; рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта
  • насыщение кислородом ≥ 90% в воздухе помещения
  • фракция выброса левого желудочка > 40%
• Отрицательный тест на беременность только для женщин детородного возраста.
• Влияние NK-клеток CIML и IL-2 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получавшие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования и в течение 4 месяцев после введения последней дозы IL-2.
• Участники с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. (Поощряется предоставление согласия на как можно большем количестве языков)
• Субъекты должны иметь возможность глотать таблетки.
• По мнению исследователя, лабораторных доказательств продолжающегося гемолиза нет.

Критерии исключения для участия в исследовании (проверочный визит № 1)

• Предварительная трансплантация аллогенных стволовых клеток, трансплантация органов или инфузия донорских лимфоцитов (DLI), терапия CAR-T-клетками или NK-клетками.
• Стойкая негематологическая токсичность > 1 степени, связанная с предшествующей терапией; однако алопеция, сенсорная нейропатия степени ≤ 2 или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Аутоиммунные заболевания: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическим заболеванием в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). , аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]) и моторная нейропатия, считающаяся аутоиммунной (например, Синдром Гийена-Барре и миастения Гравис). К участию в исследовании допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото.
• Системная кортикостероидная терапия (> 10 мг преднизолона или эквивалентная доза системных стероидов по неаутоиммунным показаниям в течение как минимум 4 недель до инфузии NK-клеток CIML)
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за неизвестного тератогенного риска NK-клеток CIML и IL-2, а также потенциального тератогенного или абортивного эффекта при схеме химиотерапии Flu/Cy. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери NK-клетками CIML и IL-2, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования.
• ВИЧ-положительные участники не допускаются к участию из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с антиретровирусными препаратами, использованными в этом исследовании. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Лица с активным неконтролируемым гепатитом B или C не имеют права участвовать в программе, поскольку они подвергаются высокому риску летальной гепатотоксичности, связанной с лечением, после кондиционирующей терапии.
• Лица, в анамнезе которых наблюдались другие злокачественные новообразования, не имеют права участвовать в программе, за исключением следующих обстоятельств: 1. В анамнезе имеются другие злокачественные новообразования и наблюдается полная ремиссия заболевания в течение как минимум 2 лет; 2. В течение последних 2 лет были диагностированы и пролечены: неметастатическая меланома, хирургически удаленный (не требующий системной химиотерапии), плоскоклеточный рак кожи и неметастатический рак предстательной железы, не нуждающийся в системной химиотерапии.
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с IL-2 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Участники, которые получают любые другие исследуемые агенты для лечения этого заболевания.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или сердечную аритмию, а также психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• В анамнезе была гемолитическая анемия 2 степени или выше (снижение уровня гемоглобина >/= на 2 г плюс лабораторные признаки гемолиза) по любой причине.

Критерии включения для начала плана следственного лечения (проверочный визит № 2)

• Пациент имел право на участие в протоколе согласно разделу 3.1.
• Биопсия костного мозга при скрининговом визите № 2 показывает < 5% в аспирате костного мозга (если клеточность > 20% и не аспикулярная). Если аспират гипоцеллюлярный и/или аспикулярный, необходима кор-биопсия костного мозга, чтобы на основании иммуногистохимии выявить < 5% бластов.
• Статус эффективности ECOG ≤2 (см. Приложение А)

• Участники должны соответствовать следующим лабораторным функциям и функциям органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 500/мкл
  • Тромбоциты > 50 000/мкл
  • Общий билирубин: ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (кроме гемолиза Гилберта или гемолиза, связанного с заболеванием, тогда <3 x ВГН)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x институциональный ULN
  • клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин; рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта
  • насыщение кислородом ≥ 90% в воздухе помещения
  • фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 40%
• Отсутствие существенных изменений в клиническом статусе, которые, по мнению исследователя, могли бы увеличить риск нежелательных явлений, связанных с инфузией CIML NK (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия).
• Отрицательный тест на беременность только для женщин детородного возраста.
• Субъекты должны иметь возможность глотать таблетки.
• По мнению исследователя, признаков продолжающегося гемолиза нет.
• Никакого венетоклакса или ГМА в течение ≥ 7 дней до скринингового визита № 2.

Критерии исключения для начала плана следственного лечения (проверочный визит № 2)

• Отсутствие живых вакцин в течение последних 6 месяцев.
• Никаких текущих или активных инфекций.
• Умеренные/сильные ингибиторы CYP3A, за исключением противогрибковых препаратов (таких как позаконазол, вориконазол), которые принимает пациент, и доза венетоклакса уже скорректирована. Они исключены, поскольку умеренные/сильные ингибиторы CYP3A вызывают более высокие уровни препарата венетоклакса, что, в свою очередь, несет в себе риск элиминации NK-клеток CIML.

Критерии для получения инфузии CIML NK

• Адекватная функция органа в течение 24 часов после инфузии NK-клеток, как определено ниже:

  • Общий билирубин: ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (кроме гемолиза Гилберта или гемолиза, связанного с заболеванием, тогда <3 x ВГН)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x институциональный ULN
  • Нет негематологической токсичности ≥3 степени токсичности циклофосфамида и кондиционирования флударабином (за исключением тошноты, рвоты, диареи или запора 3 степени).
• Отсутствие существенных изменений в клиническом статусе, которые, по мнению исследователя, могли бы увеличить риск нежелательных явлений, связанных с инфузией CIML NK (например, значительная гипоксемия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия).
• Никаких признаков активной, неконтролируемой инфекции нет. Пациентов, получающих антибиотики по поводу инфекции, можно лечить, если у них есть клинический ответ на антибиотики. Прежде чем продолжить, эти случаи следует проанализировать с помощью ИП исследования.
• Отсутствие живых вакцин в течение последних 6 месяцев.
• Системная стероидная терапия (перорально или внутривенно) в дозе > 10 мг преднизолона или эквивалентной дозы другого стероидного препарата в день инфузии NK-клеток.

Если какой-либо из вышеуказанных критериев отмечен в эти моменты времени, пожалуйста, обсудите с PI преимущества/риски продолжения инфузии CIML и задокументируйте обоснование курса действий, предпринятого в нормативном документе исследования. Тем не менее, пациент по-прежнему может получать инфузию CIML NK, если соответствующие параметры проверены и владелец PI и IND согласен с продолжением.

Если критерии включения/исключения не соблюдены в запланированный день инфузии NK-клеток CIML, инфузия NK-клеток может быть отложена на срок до 24 часов, чтобы обеспечить соответствие критериям включения.

Критерии приема Венетоклакса

• Адекватная функция органа в течение 24 часов после начала приема венетоклакса, как определено ниже:

  • Общий билирубин: ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (кроме гемолиза Гилберта или гемолиза, связанного с заболеванием, тогда <3 x ВГН)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x институциональный ULN
  • Нет негематологической токсичности ≥3 степени токсичности циклофосфамида и кондиционирования флударабином (за исключением тошноты, рвоты, диареи или запора 3 степени).
• Отсутствие существенных изменений в клиническом статусе, которые, по мнению исследователя, могли бы увеличить риск нежелательных явлений, связанных с введением венетоклакса (например, значительная гипоксемия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, тяжелый продолжающийся синдром лизиса опухоли).
• Никаких признаков активной, неконтролируемой инфекции нет. Пациентов, получающих антибиотики по поводу инфекции, можно лечить, если у них есть клинический ответ на антибиотики. Прежде чем продолжить, эти случаи следует проанализировать с помощью ИП исследования.
• Отсутствие живых вакцин в течение последних 6 месяцев.