Eine Phase-1-Studie zu Zytokin-induzierten gedächtnisähnlichen (CIML) NK-Zellen mit Venetoclax als Konsolidierungstherapie bei AML

Einschlusskriterien für die Studieneinschreibung (Screening-Besuch Nr. 1):

• Akute myeloische Leukämie (AML)
• Alter ≥ 18 Jahre
• Zum Zeitpunkt des Screenings wird der Patient mit HMA (Azacitidin oder Decitabin) + Venetoclax-Therapie behandelt und hat mindestens einen Zyklus HMA (Azacitidin oder Decitabin) + Venetoclax erhalten. Patienten können vor der HMA + Venetoclax-Therapie andere Therapielinien einschließlich einer vorherigen Chemotherapie erhalten haben, dürfen jedoch keine vorherige allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.
• Die letzte Knochenmarkbiopsie innerhalb von 2 Monaten (60 Tagen) vor dem Screening-Datum ergab eine vollständige Remission (CR) oder eine vollständige Remission mit unvollständiger Wiederherstellung der Anzahl (CRi) oder einen morphologischen Leukämie-freien Zustand (MLFS) (< 5 % Blasten). Die Knochenmarksbiopsie muss bei Screening-Besuch Nr. 1 NICHT wiederholt werden und ein historischer Knochenmarksbiopsiebericht kann verwendet werden, wenn dieser innerhalb von 2 Monaten (60 Tagen) nach Screening-Besuch Nr. 1 erstellt wurde. Bei Screening-Besuch Nr. 2 wird eine Knochenmarkbiopsie wiederholt.
• Die letzte Knochenmarksbiopsie innerhalb von 2 Monaten (60 Tagen) vor dem Screening-Datum ergab eine messbare Resterkrankung (MRD+), entweder durch Durchflusszytometrie, Next-Generation-Sequenzierung oder PCR. Patienten mit persistierenden DNMTA-, TET2- oder ASXL1-Mutationen gelten nicht als MRD+, da diese DTA-Mutationen mit der klonalen Hämatopoese assoziiert sind. Die Knochenmarksbiopsie muss bei Screening-Besuch Nr. 1 NICHT wiederholt werden und ein historischer Knochenmarksbiopsiebericht kann verwendet werden, wenn dieser innerhalb von 2 Monaten (60 Tagen) nach Screening-Besuch Nr. 1 erstellt wurde. Bei Screening-Besuch Nr. 2 wird eine Knochenmarkbiopsie wiederholt.

• Vorliegen molekularer Risikofaktoren für einen Rückfall bei fortgesetzter HMA + Venetoclax-Therapie, wie durch einen der folgenden Faktoren definiert, die zum Zeitpunkt der Diagnose oder zum Beginn der HMA + Venetoclax-Therapie vorhanden waren (diese müssen zum Zeitpunkt der Screening-BM-Biopsie nicht vorhanden sein):

  • 2022 ELN-Karyotyp mit unerwünschtem Risiko: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-neu angeordnet; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-neu angeordnet; -5 oder del(5q); -7; Komplexer Karyotyp, monosomaler Karyotyp
  • 2022 ELN-Mutationen mit unerwünschtem Risiko: Eine der folgenden Mutationen: Mutiertes TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 und/oder ZRSR2
  • Zusätzliche Mutationen im Zusammenhang mit erworbener Resistenz gegen Venetoclax: Mutiertes NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• Zum Zeitpunkt des Screenings gilt der Patient nach Meinung des behandelnden Arztes als nicht geeigneter Kandidat für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Dies könnte entweder auf fortgeschrittenes Alter, erhebliche Komorbiditäten oder ein hohes Risiko eines Krankheitsrückfalls nach einer HSZT ohne zusätzliche Therapie vor der HSZT zurückzuführen sein. Der Patient könnte in Zukunft möglicherweise für eine HSCT in Frage kommen, wenn sich die Situation in der Zukunft ändert (z. B. verbessert sich der Leistungsstatus mit der Therapie, MRD wird mit der Therapie beseitigt).
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (siehe Anhang A)
• Verfügbarer haploidentischer oder vollständig HLA-passender verwandter Spender, der zur nichtmobilisierten Sammlung bereit und geeignet ist.

• Die Teilnehmer müssen die folgende Organfunktion wie unten definiert erfüllen:

  • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • Sauerstoffsättigung ≥ 90 % der Raumluft
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 40 %
• Negativer Schwangerschaftstest nur für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Die Auswirkungen von CIML-NK-Zellen und IL-2 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und bis 4 Monate nach der letzten IL-2-Dosisverabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Teilnehmer mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. (Die Bereitstellung von Einwilligungen in möglichst vielen Sprachen wird empfohlen.)
• Die Probanden müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Nach Meinung des Prüfarztes gibt es keine Laborbeweise für eine anhaltende Hämolyse

Ausschlusskriterien für die Anmeldung zur Studie (Screening-Besuch Nr. 1)

• Vorherige allogene Stammzelltransplantation, Organtransplantation oder Spenderlymphozyteninfusion (DLI), CAR-T-Zell- oder NK-Zelltherapie
• Anhaltende nicht hämatologische Toxizität vom Grad > 1 im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie; Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere Grade ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit symptomatischen Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). , Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]) und motorische Neuropathie, die vermutlich autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia Gravis). Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis können an der Studie teilnehmen.
• Systemische Kortikosteroidtherapie (> 10 mg Prednison oder eine äquivalente Dosis systemischer Steroide bei nicht-autoimmunen Indikationen für mindestens 4 Wochen vor der CIML-NK-Zell-Infusion)
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das teratogene Risiko von CIML-NK-Zellen und IL-2 unbekannt ist und die Möglichkeit teratogener oder abortiver Wirkungen durch die Grippe/Cy-Chemotherapie besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit CIML-NK-Zellen und IL-2 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit den in dieser Studie verwendeten antiretroviralen Wirkstoffen nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden.
• Personen mit aktiver unkontrollierter Hepatitis B oder C sind nicht teilnahmeberechtigt, da bei ihnen nach einer Konditionierungstherapie ein hohes Risiko einer tödlichen, behandlungsbedingten Hepatotoxizität besteht.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung sind außer unter den folgenden Umständen nicht teilnahmeberechtigt: 1. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung und vollständige Remission der Krankheit seit mindestens 2 Jahren; 2. Innerhalb der letzten 2 Jahre diagnostiziert und behandelt für: nicht metastasiertes Melanom, chirurgisch reseziert (keine systemische Chemotherapie erforderlich), Plattenepithelkarzinom der Haut und nicht metastasierter Prostatakrebs, der keine systemische Chemotherapie erfordert.
• Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie IL-2 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate für diese Erkrankung erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte einer hämolytischen Anämie Grad 2 oder höher (>/= 2 g Hämoglobinabfall plus Labornachweis einer Hämolyse) jeglicher Ursache

Einschlusskriterien für den Beginn des Untersuchungsbehandlungsplans (Screening-Besuch Nr. 2)

• Der Patient kam für das Protokoll gemäß Abschnitt 3.1 in Frage.
• Die Knochenmarkbiopsie beim Screening-Besuch Nr. 2 zeigt < 5 % im Knochenmarkaspirat (wenn die Zellularität > 20 % und nicht aspikulär ist). Wenn das Aspirat hypozellulär und/oder aspikulär ist, ist eine Knochenmarkstanzbiopsie erforderlich, um basierend auf der Immunhistochemie < 5 % Blasten nachzuweisen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Labor- und Organfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 500/Mikroliter
  • Blutplättchen > 50.000/Mikroliter
  • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • Sauerstoffsättigung ≥ 90 % der Raumluft
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %
• Keine signifikante Änderung des klinischen Status, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der CIML-NK-Infusion erhöhen würde (z. B. symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen).
• Negativer Schwangerschaftstest nur für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Nach Meinung des Prüfarztes gibt es keine Hinweise auf eine anhaltende Hämolyse
• Kein Venetoclax oder HMA für ≥ 7 Tage vor Screening-Besuch Nr. 2

Ausschlusskriterien für den Beginn des Untersuchungsbehandlungsplans (Screening-Besuch Nr. 2)

• Keine Lebendimpfstoffe innerhalb der letzten 6 Monate.
• Keine laufenden oder aktiven Infektionen.
• Mäßige/starke Inhibitoren von CYP3A, mit Ausnahme von Antimykotika (wie Posaconazol, Voriconazol), die der Patient einnimmt und deren Venetoclax-Dosis bereits angepasst wurde. Diese sind ausgeschlossen, da mäßige/starke Inhibitoren von CYP3A höhere Arzneimittelspiegel von Venetoclax induzieren, was wiederum das Risiko einer Eliminierung von CIML-NK-Zellen birgt.

Kriterien für den Erhalt einer CIML-NK-Infusion

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 24 Stunden nach der NK-Zell-Infusion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionelle ULN
  • Keine nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3 der Konditionierung mit Cyclophosphamid und Fludarabin (außer Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung vom Grad 3).
• Keine signifikante Änderung des klinischen Status, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der CIML-NK-Infusion erhöhen würde (z. B. erhebliche Hypoxämie, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen).
• Keine Hinweise auf eine aktive, unkontrollierte Infektion. Patienten, die wegen einer Infektion Antibiotika erhalten, können behandelt werden, wenn sie klinisch auf Antibiotika angesprochen haben. Diese Fälle sollten vor dem Fortfahren mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Keine Lebendimpfstoffe innerhalb der letzten 6 Monate
• Systemische Steroidtherapie (oral oder intravenös) mit > 10 mg Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Steroidwirkstoffs am Tag der NK-Zell-Infusion

Wenn zu diesem Zeitpunkt eines der oben genannten Kriterien festgestellt wird, besprechen Sie bitte mit PI die Vorteile/Risiken der Fortsetzung der CIML-Infusion und dokumentieren Sie die Gründe für die Vorgehensweise in der Studienordnungsmappe. Der Patient kann jedoch weiterhin eine CIML-NK-Infusion erhalten, wenn relevante Parameter überprüft werden und sowohl PI als auch IND-Inhaber mit dem Vorgehen einverstanden sind.

Wenn die Einschluss-/Ausschlusskriterien am geplanten Tag der CIML-NK-Zell-Infusion nicht erfüllt sind, kann die NK-Zell-Infusion um bis zu 24 Stunden verzögert werden, um die Erfüllung der Einschlusskriterien zu ermöglichen.

Kriterien für den Erhalt von Venetoclax

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Venetoclax, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionelle ULN
  • Keine nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3 der Konditionierung mit Cyclophosphamid und Fludarabin (außer Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung vom Grad 3).
• Keine signifikante Änderung des klinischen Status, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung von Venetoclax erhöhen würde (z. B. erhebliche Hypoxämie, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schweres anhaltendes Tumorlysesyndrom)
• Keine Hinweise auf eine aktive, unkontrollierte Infektion. Patienten, die wegen einer Infektion Antibiotika erhalten, können behandelt werden, wenn sie klinisch auf Antibiotika angesprochen haben. Diese Fälle sollten vor dem Fortfahren mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Keine Lebendimpfstoffe innerhalb der letzten 6 Monate